Opisana po raz pierwszy prawie 200 lat temu, w 1817 roku, choroba Parkinsona, zwana również drżączką poraźną (ang. paralysis agitans), jest przewlekłą, powoli postępującą chorobą układu nerwowego spowodowaną stopniowym zanikiem komórek nerwowych w niektórych regionach mózgu.

Powodem tego zaniku jest proces zwany zwyrodnieniem. Początek procesu zwyrodnieniowego wyprzedza pojawienie się choroby o wiele lat. Bezpośrednią przyczyną wystąpienia typowych dla choroby Parkinsona objawów jest niedobór dopaminy w mózgu. Objawy drżączki ujawniają się dopiero wówczas, gdy zniszczonych jest ok. 60–80% komórek substancji czarnej. Choroba Parkinsona należy do stosunkowo częstych chorób układu nerwowego. Szacuje się, że w Polsce co roku zapada na nią ok. 8 tysięcy osób, a całkowita liczba chorych wynosi blisko 70 tysięcy. W większości przypadków choroba Parkinsona jest chorobą wieku starszego – średni wiek zachorowania to 58 lat.

Chociaż pierwotna przyczyna, tzn. etiologia, choroby Parkinsona nie jest znana, wiadomo już wiele na temat mechanizmu powstawania objawów schorzenia, co pozwala na ich racjonalne leczenie, zarówno farmakologiczne, jak i chirurgiczne.

Objawy ruchowe choroby Parkinsona

Cztery główne objawy choroby, które są podstawą rozpoznania, to:

• drżenie występujące w spoczynku,
• spowolnienie ruchowe,
• sztywność mięśni,
• zaburzenia stabilności postawy.

Choroba może zacząć się od każdego z wymienionych objawów. U 70% chorych zaczyna się od drżenia jednej ręki, które występuje w spoczynku i ustępuje lub zmniejsza się chwilowo przy zmianie pozycji bądź w czasie ruchu. Później drżenie pojawia się także w nodze, często po tej samej stronie, a następnie w pozostałych kończynach; czasami widoczne jest także na brodzie lub języku.

Objawem łatwo zauważalnym przez otoczenie, a trudniej przez samego chorego, jest spowolnienie ruchowe (bradykinezja), polegające na opóźnieniu rozpoczęcia ruchu oraz zwolnieniu jego szybkości i zmniejszeniu amplitudy (zakresu). Spowolnienie ruchowe na twarzy, zwane hipomimią, widoczne jest jako rzadkie mruganie i zubożenie ekspresyjności twarzy. Mikrografia (zmniejszenie wielkości pisanych liter) oraz cicha, monotonna mowa mogą być również pierwszymi symptomami choroby. Chorzy skarżą się też na sztywność mięśniową, na początku często asymetryczną, dotyczącą kończyn po jednej stronie. Sztywność dodatkowo utrudnia spowolniony już ruch kończyn i tułowia. Zaburzenia stabilności postawy wynikają zarówno z niewłaściwego ułożenia względem siebie różnych części ciała, jak i zaburzeń odruchów regulujących utrzymanie postawy. Brak stabilności postawy prowadzi do utraty równowagi i upadków, które skutkują złamaniami wymagającymi długotrwałego leczenia i ograniczenia ruchomości.

Bardzo niebezpieczne są złamania stawów biodrowych, które w tej chorobie występują częściej niż w innych. Zaburzeniom stabilności postawy towarzyszą często zaburzenia chodu – początkowo chód staje się wolniejszy i zmniejsza się długość kroków. Chory chodzi, nie unosząc, ale przesuwając stopy po podłodze (szurając). Podczas chodu kończyny górne nie balansują wzdłuż tułowia. Pochylenie sylwetki do przodu i przesunięcie środka ciężkości w tym kierunku zmusza do stawiania coraz szybszych, lecz małych kroków w celu utrzymania równowagi.

Objawy pozaruchowe choroby Parkinsona

Opisanym powyżej typowym objawom ruchowym choroby często towarzyszą także inne, pozaruchowe, które w znacznym stopniu przyczyniają się do pogorszenia jakości życia chorych, takie jak ślinotok i zaparcia.

Najwcześniejszymi objawami pozaruchowymi, występującymi na początku choroby lub wyprzedzającymi typowe objawy ruchowe nawet o kilka lat, są: zaburzenia węchu i smaku, zaparcia oraz depresja. Zmiany patologiczne w chorobie Parkinsona dotyczą nie tylko regionów mózgu odpowiedzialnych za funkcje ruchowe, ale już w bardzo wczesnym etapie choroby występują także w strukturach układu nerwowego odpowiedzialnych za tzw. funkcje autonomiczne, czyli za prawidłowe funkcjonowanie przewodu pokarmowego, układu moczowego i wielu innych narządów wewnętrznych. Objawy uszkodzenia układu autonomicznego w chorobie Parkinsona nasilają się wraz z czasem trwania choroby. Spowolnienie ruchów jelit jest przyczyną nagminnych zaparć, które na początku mogą być skutecznie leczone dietą, ale później z reguły wymagają dodatkowej farmakoterapii.

Uciążliwe dla chorego jest nadmierne ślinienie, które może wynikać zarówno z większej produkcji śliny, jak i z zaburzeń jej połykania. Nadmierne pocenie i wydzielanie z gruczołów łojowych są przyczyną częstych stanów zapalnych skóry, np. łojotokowego zapalenia skóry. W późniejszych okresach choroby często występują zaburzenia w oddawaniu moczu, przede wszystkim częstomocz lub uczucie parcia i konieczność bardzo szybkiego oddania moczu, znacznie rzadziej – nietrzymanie moczu. Objawy te u mężczyzn najczęściej powodowane są przez przerost prostaty, ale u osób z chorobą Parkinsona występują często bez przerostu prostaty lub innych chorób układu moczowego. U mężczyzn z chorobą Parkinsona nierzadko obserwuje się również zaburzenia erekcji. Zła tolerancja zimna, na którą skarży się wielu chorych, wynika najczęściej z zaburzeń termoregulacji towarzyszących chorobie. Niebezpieczne bywają spadki ciśnienia tętniczego występujące przy zmianie pozycji, np. wstawaniu z pozycji siedzącej, świadczące o tzw. niedociśnieniu ortostatycznym. Objawy te wymagają zawsze konsultacji lekarskiej i podjęcia odpowiedniego leczenia.

Późne objawy choroby Parkinsona

Wraz z postępem choroby dołączają się kolejne objawy ruchowe, typowe dla jej zaawansowanego okresu. Pogarsza się chód; do opisanych już wyżej zaburzeń dołączają się kolejne, takie jak zastygnięcia (ang. freezing) podczas chodu, dreptanie przy początku ruchu lub zmianie jego kierunku ruchu; częściej występują upadki związane z zaburzeniami chodu. Zastygnięcia, polegające na nagłym, kilkusekundowym lub kilkuminutowym znieruchomieniu, niemożliwość wykonania jakiegokolwiek ruchu, opisywane są przez chorych, „jakby stopy przymarzły do podłoża”. Zastygnięciom nierzadko towarzyszy silny lęk, a występujące wówczas zaburzenia postawy i równowagi mogą prowadzić do upadku. Do dreptania dochodzi nie tylko przy rozpoczynaniu chodzenia lub zmianie kierunku ruchu – pojawia się ono często również przy przechodzeniu przez drzwi czy inne wąskie przejścia.

Powikłania polekowe w chorobie Parkinsona

Niektóre z późnych objawów choroby wiążą się z wieloletnim leczeniem lewodopą lub agonistami receptora dopaminowego. Początek terapii lewodopą z reguły powoduje dużą poprawę sprawności chorych, która utrzymuje się przez kilka lat. Jest to tzw. miesiąc miodowy leczenia. Zazwyczaj już po 3–5 latach terapii aż u 50% chorych pojawiają się specyficzne zaburzenia ruchowe zwane fluktuacjami i dyskinezami.

Fluktuacje polegają na występowaniu wyraźnych zmian sprawności ruchowej chorych w ciągu doby. W pierwszych latach stosowania lewodopy, np. 3 razy dziennie, sprawność ruchowa chorego pozostaje zwykle na tym samym poziomie przez cały dzień. Potem czas skutecznego działania leku zaczyna się stopniowo skracać i występują naprzemienne stany dobrej sprawności ruchowej, zwane stanami „on”, i znacznie gorszej sprawności ruchowej, zwane stanami „off”. Stan „on” pojawia się z reguły w jakiś czas po przyjęciu tabletek lewodopy (30–60 minut) i stopniowo, po kilku godzinach przechodzi w stan „off”. W dalszych latach choroby czas trwania stanu „on” ulega stopniowemu skracaniu się, a „off” – wydłużaniu. Wyraźne zmiany sprawności zaczynają też pojawiać się nagle, w ciągu kilku minut. Tego typu zmiany są wyraźnie związane z rytmem przyjmowania leku i dają się przewidzieć.

Leczenie farmakologiczne

Farmakoterapia może być ukierunkowana na spowalnianie postępu choroby (leczenie neuroprotekcyjne) lub zmniejszanie nasilenia objawów (leczenie objawowe). Możliwość ochrony komórek nerwowych przed działaniem szkodliwych czynników, powodujących ich obumieranie, podobne do występującego w procesie zwyrodnieniowym, została udokumentowana wielokrotnie w różnych badaniach eksperymentalnych. Najbardziej znane, opublikowane w 1993 roku, wyniki badania DATATOP, sugerujące skuteczność neuroprotekcyjną selegiliny i witaminy E w bardzo wysokiej dobowej dawce 2000 j., zostały poddane w następnych latach uzasadnionej krytyce. Udokumentowanie neuroprotekcyjnego działania leków jest u ludzi bardzo trudne, przede wszystkim dlatego, że nie można jednoznacznie oddzielić nawet bardzo małego efektu objawowego od neuroprotekcyjnego. Stale podejmowane są nowe próby udowodnienia, że dany lek przeciwparkinsonowski nie tylko zmniejsza objawy, ale także spowalnia przebieg choroby. Wyniki tych prób, również te pozytywne, nie są dla wszystkich badaczy przekonywające. Mimo braku dowodów próby leczenia mające na celu neuroprotekcję mogą być podejmowane, jeśli stosowane leki nie powodują znaczących objawów niepożądanych, a lekarz i pacjent są przekonani o możliwości takiego działania leku.

Leczenie objawowe

Decyzja o rozpoczęciu leczenia i wyborze leku zależy przede wszystkim od stopnia niesprawności, a także nasilenia oraz rodzaju objawów klinicznych choroby. Stosowane w chorobie Parkinsona leki różnią się znacznie mechanizmem i siłą swojego działania na różne objawy choroby. Poniżej zostały krótko przedstawione tylko stosowane w praktyce grupy leków przeciwparkinsonowskich. Nie jest możliwe przedstawienie pełnej wiedzy na temat zasad leczenia choroby Parkinsona w tak krótkim opracowaniu, szczególnie, że to leczenie musi uwzględniać wiele uwarunkowań indywidualnych.

Lekiem, który spowodował przełom w leczeniu choroby Parkinsona, była wprowadzona w latach 60. XX wieku lewodopa. Podanie tego leku powodowało spektakularną poprawę u wielu chorych. Po kilku latach okazało się jednak, że czas skutecznego działania leku u wielu chorych stopniowo się zmniejsza, pojawiają się fluktuacje i dyskinezy. Ze względu na fakt, że czas trwania leczenia lewodopą oraz wysokość stosowanych dawek ma istotne znaczenie w powstawaniu powikłań ruchowych, wielu autorów postuluje w przypadkach wczesnego i słabo nasilonego parkinsonizmu rozpoczynać leczenie od wyraźnie słabszych leków, takich jak amantadyna, selegilina czy leki o działaniu cholinolitycznym. Jednak tylko u części chorych skuteczność tych preparatów jest satysfakcjonująca.

Agoniści dopaminy są grupą leków o silniejszym działaniu terapeutycznym, lecz również mogą, chociaż zwykle w mniejszym stopniu, powodować powikłania ruchowe jak po lewodopie. Obecnie coraz częściej są stosowane już przy rozpoczęciu terapii. W zaawansowanych okresach choroby Parkinsona leczenie wymaga łączenia różnych grup leków.

Lewodopa

Jest to naturalny aminokwas, prekursor dopaminy. Działanie lewodopy wynika z faktu, że jest substancją, z której, w wyniku działania pewnych enzymów, powstaje dopamina, wspomniany już neuroprzekaźnik w mózgu, którego niedobór powoduje objawy choroby. Podając lewodopę, uzupełniamy niedobór dopaminy. Samej dopaminy nie można podać doustnie, ponieważ powoduje niemożliwe do zaakceptowania objawy niepożądane. Drogą aktywnego transportu łatwo przenika do OUN, gdzie zwiększa stężenie dopaminy, co powoduje złagodzenie objawów choroby, zwłaszcza kinezy i sztywność mięśni, w mniejszym stopniu drżenie. Ze względu na bardzo intensywną dekarboksylację na obwodzie tylko mała część dawki może osiągnąć OUN, jeśli nie podano jednocześnie inhibitora obwodowej dekarboksylazy, takiego jak benserazid lub karbidopa. Lewodopa jest substancją o budowie aminowej i z tego powodu konkuruje z aminokwasami we wchłanianiu się z przewodu pokarmowego. Pokarm wysokobiałkowy, o dużej zawartości aminokwasów, bardzo spowalnia wchłanianie tego leku. Jeśli zależy nam na szybkim działaniu, lek nie powinien być przyjmowany wraz z pokarmem bogatym w białka. Zarejestrowane w Polsce preparaty lewodopy różnią się wielkością dawki oraz obecnym w nich inhibitorem dekarboksylazy, szybkością uwalniania leku (preparaty standardowe i o kontrolowanym, powolnym uwalnianiu) i rozpuszczalnością w wodzie. Lewodopa może być podawana także w postaci żelu bezpośrednio do żołądka.

Agoniści dopaminy

W ostatnich latach coraz więcej zwolenników ma rozpoczynanie leczenia od podawania substancji, które, chociaż mają inną budowę chemiczną, działają na te same receptory (miejsca przyłączania się w komórkach nerwowych) co dopamina, dzięki czemu wywierają bardzo podobny do niej efekt terapeutyczny. Leki te, zwane agonistami dopaminy lub agonistami receptora dopaminy, to m.in.: bromokryptyna, pramipeksol, ropinirol, kabergolina, piribedil, pergolid. Mogą być podawane osobno lub łączone z lewodopą. Apomorfina należy również do agonistów dopaminy i podawana jest w zastrzykach podskórnych. Poleca się ją jako „lek na ratunek” u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby, u których występują nasilone stany „off”. Nowy sposób podania przezskórnego (plastry zmieniane raz na dobę) opracowano dla rotigotyny. Agoniści dopaminy stosowani są zarówno w początkowej terapii choroby Parkinsona, jak i w zaawansowanych jej okresach, zawsze wykazując dużą skuteczność.

Amantadyna

Amantadyna jest lekiem antywirusowym, której działanie redukujące objawy Parkinsona zostało odkryte później. Pierwotnie amantadyna stosowana była we wczesnych etapach choroby, obecnie stosuje się ją także w zaawansowanym okresie w celu redukcji dodatkowych ruchów mimowolnych, powstających wskutek długotrwałej terapii lewodopą, tzw. dyzkinez. Oprócz preparatów doustnych stosować także można dożylne wlewy amantadyny.

Leki cholinolityczne

Leki cholinolityczne powodują zmniejszenie aktywności acetylocholiny, neuroprzekaźnika, który współdziała z dopaminą w regulacji czynności ruchowej. Leki te mogą być podawane osobno lub razem z lewodopą. Są skuteczne szczególnie w zmniejszaniu drżenia. U osób starszych mogą nasilać zaburzenia pamięci.

Inhibitory MAO-B

Selegilina hamuje jeden z enzymów powodujących przemianę dopaminy w kolejną substancję w jej szlaku metabolicznym, monoaminooksydazę typu B (MAO-B), przez co przedłuża czas „przeżycia” dopaminy i jej działania na receptory. Selegilina stosowana jest na początku choroby, jak również jako terapia dodana do lewodopy przy wystąpieniu fluktuacji. Podobny mechanizm działania wykazuje rasagilina.

Nowe kierunki leczenia farmakologicznego

W ostatnich latach do lecznictwa wprowadzono również inhibitory innego enzymu powodującego dalszą przemianę dopaminy – katecholo-tleno-metylo-transferazy (COMT).

Poszukiwania nowej terapii skierowane są też na układy neuroprzekaźnikowe inne niż dopamina, takie jak układ adenozyny, układ noradrenergiczny, układ serotoninergiczny itp. Podejmowane są próby stosowania leków przeciwzapalnych i hormonalnych (estrogenów). W ostatnich latach duże nadzieje rozbudzają możliwości technik genetycznych, przy których pomocy możliwe jest wszczepienie do komórki informacji genetycznej dla produkcji dopaminy, zablokowanie tworzenia niewłaściwych białek (neuroprzekaźników) lub indukowania tworzenia substancji ochronnych dla układu nerwowego (tzw. czynniki neurotroficzne).

mgr farm. Tomasz Mrozowski