
Wpływ pożywienia na wchłanianie leków
Pożywienie może wpływać na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego i zmieniać ich stężenie we krwi. Pewne składniki pokarmu zmieniają działanie leków na poziomie różnych procesów farmakokinetycznych.
Metabolizm leków
Większość leków ulega w organizmie chemicznej zmianie do związków, które są lepiej rozpuszczalne w wodzie i mogą być dzięki temu szybciej wydalane. Te zmiany określa się metabolizmem lub biotransformacją. Z aktywnego farmakologicznie związku w następstwie procesu biotransformacji może powstać aktywny metabolit, związek toksyczny dla organizmu oraz dojść do przekształcenia związku farmakologicznie nieczynnego lub słabo działającego w substancje o właściwościach leczniczych.
Metabolizm leków można podzielić na dwie fazy. Faza pierwsza obejmuje procesy utleniania, redukcji i hydrolizy, w wyniku której leki ulegają przekształceniu w bardziej polarne związki. Faza druga polega na łączeniu leków ze związkami endogennymi (np. kwasem glukuronowym) i prowadzi zwykle do powstania związków nieaktywnych, przygotowanych do wydalenia z organizmu z moczem lub żółcią. Głównym celem obu faz jest zwiększenie rozpuszczalności leków w wodzie, a co za tym idzie – ułatwienie ich wydalania.
Większość reakcji utleniania (głównej reakcji fazy pierwszej) jest przeprowadzana przez zawierające hemoproteinę enzymy grupy cytochromu P450. Największe stężenie tych enzymów stwierdza się w wątrobie i w jelicie cienkim.
Cytochrom P 450 jest głównym składnikiem wieloczynnościowego układu monooksygenaz, tzw. MFO (ang. mixed-function oxidase), który jest odpowiedzialny za reakcje utleniania pierwszej fazy. Wraz z reduktazą NADPH P450 pełni zasadniczą rolę w tym układzie. W organizmie ludzkim istnieje wiele izoform cytochromu P450. Uwzględniając ich lokalizację w komórce i funkcje fizjologiczne, można je zakwalifikować do dwóch rożnych grup. Do pierwszej zaliczamy tzw. cytochromy nieksenobiotyczne umiejscowione w cytoplazmie, które biorą udział w metabolizmie prostaglandyn, leukotrienów i cholesterolu. Do drugiej grupy, istotniejszej z perspektywy działania leków, zaliczamy cytochromy biorące udział w metabolizmie ksenobiotyków. Są zlokalizowane w reticulum endoplazmatycznym komórek wątrobowych, a także w komórkach przewodu pokarmowego, nerek, płuc i mózgu. Substratami dla tej grupy enzymów są substancje pochodzenia endo- i egzogennego, w tym leki i toksyny. Cytochromy z tej grupy metabolizują substancje tak, aby były bardziej hydrofilne, a w konsekwencji mogły być poddane reakcjom drugiej fazy (przy udziale transferazy glutationowej lub N-acetylo transferazy).
Podział i funkcje wybranych „nieksenobiotycznych” cytochromów P450 w ogólnym zarysie są następujące:
- CYP5 – metabolizm tromboksanu,
- CYP7, CYP27– metabolizm cholesterolu,
- CYP11 – metabolizm cholesterolu i steroidów,
- CYP17, CYP21– metabolizm steroidów,
- CYP24 – metabolizm witaminy D,
W przypadku wielu izoenzymów CYP450 obserwuje się daleko idący polimorfizm, co objawia się dużymi osobniczymi różnicami w szybkości metabolizmu leków. Sprawia to, że u niektórych chorych lek działa silniej, dłużej i powoduje więcej objawów niepożądanych, a u innych jego działanie jest słabe. Aktywność poszczególnych izoenzymów zależna jest od płci, rasy i diety. U kobiet aktywność CYP3A4 jest dużo większa niż u mężczyzn, natomiast w przypadku CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1 – znacznie mniejsza. Dodatkowo u kobiet aktywność wielu izoenzymów CYP450, a w szczególności CYP3A4/5 jest zależna od fazy cyklu miesięcznego, zmienia się też w okresie ciąży i po menopauzie.
Niektóre substancje, w tym leki, mogą hamować lub indukować aktywność CYP450, a także być zarówno substratem, jak i inhibitorem/aktywatorem. Inaktywacja CYP450 może zachodzić w różnych mechanizmach – co bezpośrednio wpływa na czas trwania interakcji. Do najczęściej spotykanych należy mechanizm związany z konkurencją o miejsce wiązania. Wówczas interakcje występują zaraz po podaniu leku, osiągają maksimum po ustaleniu się stanu stacjonarnego inhibitora i zanikają po jego całkowitym wyeliminowaniu z organizmu. Rzadziej spotykanym mechanizmem jest działanie polegające na trwałym (nieodwracalnym) połączeniu się inhibitora z enzymem, lub też na zmianie struktury enzymu, np. alkilacji. W tym przypadku interakcje utrzymują się dłużej, gdyż mimo eliminacji inhibitora z organizmu, CYP450 jest dalej zablokowany lub nieczynny i musi upłynąć trochę czasu (1–6 dni) zanim pula nieczynnego izoenzymu CYP450 zostanie zsyntetyzowana. Taki mechanizm inhibicji posiada, np. erytromycyna.
Mechanizm aktywacji CYP450 nie jest wyjaśniony. Prawdopodobnie jednym z mechanizmów jest indukcja białek kodujących odpowiedni izoenzym. Lek może aktywować jeden lub kilka izoenzymów CYP450. We wszystkich przypadkach aktywacja utrzymuje się przez dłuższy czas po odstawieniu leku, np. przy fenobarbitalu przez 3–6 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki, a przy rifampicynie przez 2–3 tygodnie.
Wpływ pokarmu na wchłanianie leków
Pokarm może opóźniać, przyspieszać lub wpływać obojętnie na wchłanianie leku. Wzajemne oddziaływanie zachodzi przede wszystkim wtedy, gdy lek spożywany jest ok. 1,5 h przed posiłkiem, w jego trakcie lub w ciągu 2 h po spożyciu. Interakcje na etapie wchłaniania zależą też od ilościowego i jakościowego składu pokarmu:
- posiłki bogate w tłuszcze mogą przyspieszać i zwiększać wchłanianie wielu leków, głównie tych o dużej lipofilności (leki przeciwgrzybicze, psychotropowe, beta-blokery);
- posiłek zawierający dużo węglowodanów może opóźnić lub zmniejszyć wchłanianie leku;
- związki wielkocząsteczkowe, polisacharydy i białka adsorbują leki, powodując zmniejszenie i (lub) zwolnienie ich wchłaniania;
- produkty zawierające duże ilości jonów wapniowych (produkty mleczne) mogą zmniejszyć lub nawet całkowicie uniemożliwić wchłanianie niektórych leków (np. fluorochinolony i tetracykliny), ponieważ tworzą z nimi sole wapnia, które są nierozpuszczalne w wodzie;
- tanina zawarta w herbacie zmniejsza wchłanianie doustnych preparatów żelaza;
- soki cytrusowe mogą adsorbować niektóre antybiotyki (erytromycyna, benzylopenicylina), utrudniając ich wchłanianie;
- produkty zawierające błonnik (np. płatki owsiane, chleb razowy, otręby) powodują adsorpcję preparatów naparstnicy oraz trójpierścieniowych leków antydepresyjnych;
- pożywienie zawierające soki owocowe, mięso, ryby i sery powoduje zakwaszenie treści żołądkowo-jelitowej, zwiększając wchłanianie leków o charakterze kwaśnym;
- dieta jarska powoduje alkalizację treści żołądkowo-jelitowej, ułatwiając wchłanianie leków zasadowych, a utrudniając wchłanianie leków kwaśnych.
Wszystkie leki, których wchłanianie jest zaburzone w wyniku interakcji z różnymi składnikami żywności, powinny być zażywane na pusty żołądek, najlepiej 2 godziny przed jedzeniem oraz nie wcześniej niż 2 godziny po spożyciu posiłku. Wydaje się, że jest to wystarczająco długi okres, aby nie doszło do istotnych interakcji leku z jedzeniem, które może zmniejszyć lub zwiększyć jego wchłanianie.
Pokarmy zmniejszające pH w żołądku ułatwiają wchłanianie leków o charakterze kwaśnym, a upośledzają adsorpcję leków zasadowych. W przypadku pokarmów podwyższających pH sytuacja jest odwrotna – leki o charakterze kwaśnym wchłaniają się gorzej, a zasadowe lepiej. Wiadomo też, że duża ilość płynów przyspiesza proces wchłaniania. Opisane wyżej interakcje są spowodowane wpływem pokarmów na stopień dysocjacji leków – leki zdysocjowane nie wchłaniają się, leki niezdysocjowane ulegają wchłonięciu.
Inny typ interakcji zachodzi między pokarmami bogatymi w jony metali dwu- lub trójwartościowych (np. mleko, śledzie), a lekami, takimi jak np. tetracykliny. W tym przypadku dochodzi do upośledzenia wchłaniania tetracyklin w następstwie tworzenia trudno rozpuszczalnych klatratów.
Bardzo groźne może być spożycie pokarmów bogatych w tyraminę (żółty ser, wędzone śledzie, czerwone wino) i nieselektywnych inhibitorów MAO.
Wpływ pożywienia na dystrybucję leków
Niektóre składniki pokarmu mogą wpływać na proces dystrybucji. Wolne kwasy tłuszczowe (posiłki bogatotłuszczowe), które przedostają się z pożywienia do krwi, wiązane są przez określone białka, z którymi wiąże się także wiele leków. Dochodzi wówczas do rywalizacji między kwasami tłuszczowymi a cząsteczkami wprowadzanego preparatu leczniczego. W efekcie część leku pozostaje niezwiązana i tym samym wzrasta siła jego działania i toksyczność. Do leków silnie wiążących się z białkami osocza należą m.in. NLPZ. Blokada części białek transportowych może być wywołana nie tylko dietą bogatotłuszczową, ale także głodzeniem się lub redukcją tkanki tłuszczowej. Wówczas dochodzi też do silnego wzrostu poziomu wolnych kwasów tłuszczowych we krwi.
Wpływ pożywienia na wydalanie leków
Na wydalanie leków przez nerki ma wpływ przesączanie kłębuszkowe, resorpcja zwrotna oraz wydalanie kanalikowe. Wchłaniane zwrotnie z moczem do krążenia ogólnego są niezdysocjowane i rozpuszczalne w lipidach cząstki leku. Proces ten zależy od odczynu moczu, który może ulec zmianie w zależności od rodzaju spożywanego pokarmu. Za pośrednictwem tego mechanizmu regulować można nerkowe wydalanie środków leczniczych, a tym samym zmieniać intensywność i czas ich działania. Dieta zakwaszająca (np. owoce cytrusowe, mięso, ryby, sery) powoduje zwiększenie resorpcji zwrotnej, a przez to zmniejszenie wydalania leków o odczynie kwaśnym (barbiturany, NLPZ, sulfonamidy). Odczyn kwaśny moczu sprzyja natomiast wydalaniu leków o charakterze zasadowym (chinina, chinidyna, kodeina, morfina, teofilina).
Podsumowanie
Wpływ pokarmu może polegać na zaburzeniu uwalniania leku, wchłaniania substancji czynnych, dystrybucji w organizmie, eliminacji leku. Niesie to za sobą istotne następstwa kliniczne, takie jak brak lub zmniejszenie efektów terapeutycznych, wystąpienie niebezpiecznych działań ubocznych. Czasami dochodzi również do synergistycznego działania leku i składników żywności.
mgr farm. Tomasz Mrozowski