W czasie kuracji antybiotykami naturalna flora bakteryjna przewodu pokarmowego ulega poważnemu zaburzeniu. Działania niepożądane po antybiotykach mogą nie tylko ograniczyć skuteczność stosowanej terapii przeciwbakteryjnej, ale także stanowić istotne zagrożenie dla zdrowia pacjenta.

Antybiotyki ratują zdrowie, a nawet życie, lecz ich stosowanie obarczone jest poważnymi konsekwencjami. Dlatego w każdym przypadku lekarz powinien rozważyć, czy włączenie do terapii antybiotyku to konieczność. Dotyczy to zwłaszcza ostrych zakażeń dróg oddechowych, w patogenezie których dominuje infekcja wirusowa. Do najczęstszych niekorzystnych następstw antybiotykoterapii należą działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Mogą one wynikać z określonego działania farmakologicznego antybiotyku na organizm człowieka lub być następstwem zaburzeń naturalnej biocenozy organizmu spowodowanych antybiotykoterapią.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych zgłaszanych przez pacjentów przyjmujących antybiotyki, zwłaszcza drogą doustną, należą:

• nudności,
• wymioty,
• biegunka,
• brak łaknienia,
• zaburzenia smaku (np. odczuwanie gorzkiego smaku po klindamycynie lub metalicznego po metronidazolu),
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (np. po chloramfenikolu czy metronidazolu),
• wzdęcia.

Niektóre działania niepożądane mogą wynikać z określonego mechanizmu działania leku. Ilustruje to przykład erytromycyny, która stymulując receptor motylinowy, wykazuje właściwości prokinetyczne. Powoduje to nasilenie perystaltyki żołądka i jelit, przyspieszenie pasażu jelitowego oraz zwiększenie napięcia dolnego zwieracza przełyku. Antybiotyki wydalane drogą żółci, jak np. ceftriakson, mogą sprzyjać powstawaniu kamieni żółciowych i zapaleniu pęcherzyka żółciowego, szczególnie u dzieci.

Zaburzenia flory przewodu pokarmowego

Niekorzystnym następstwem antybiotykoterapii, zwłaszcza długotrwałej, mogą być zaburzenia flory przewodu pokarmowego. W zakresie górnego odcinka przewodu pokarmowego objawiają się one najczęściej grzybiczym zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej lub przełyku, wywoływanym głównie przez Candida albicans. W niższych odcinkach przewodu pokarmowego zaburzenia biocenozy mogą przebiegać bezobjawowo lub pod postacią poantybiotykowego zapalenia jelit, które charakteryzuje się biegunką występującą na ogół w okresie od kilku dni do 6 tygodni od rozpoczęcia antybiotykoterapii, jakkolwiek może się ona pojawić nawet kilka miesięcy później.

Zasadniczą przyczyną biegunki poantybiotykowej jest nadkażenie patogenną florą bakteryjną, w szczególności Clostridium difficile (G+ laseczka beztlenowa), lub grzybiczą (najczęściej Candida albicans). Dochodzi do niej w następstwie zniszczenia naturalnej biocenozy jelitowej, wrażliwej na antybiotykoterapię, i selekcji szczepów opornych. Dotyczy to szczególnie antybiotyków z grupy linkozamidów (klindamycyna, linkomycyna), cefalosporyn oraz penicylin. W przypadku klindamycyny biegunkę obserwowano nawet po miejscowym stosowaniu tego antybiotyku w leczeniu trądziku. Należy podkreślić, że teoretycznie powikłanie to może wystąpić po leczeniu każdym antybiotykiem, niezależnie od dawki i czasu leczenia.

Do czynników ryzyka wystąpienia biegunki poantybiotykowej należą:

• długotrwała terapia, szczególnie antybiotykami o szerokim spektrum, obejmującym również beztlenowce,
• rodzaj i stopień zaawansowania choroby podstawowej,
• hospitalizacja lub pobyt w domach opieki dla przewlekle chorych (sprzyjają zakażeniom wewnątrzszpitalnym wywoływanym przez Clostridium difficile),
• podeszły wiek,
• ciężki stan kliniczny chorego,
• zabiegi operacyjne, zwłaszcza w obrębie jamy brzusznej,
• leczenie cytostatykami,
• dializy,
• choroby o ciężkim przebiegu, takie jak wstrząs, mocznica,
• zapalenie jelita grubego na tle niedokrwiennym,
• niedrożność jelit,
• wrodzone lub nabyte zespoły niedoborów odporności.

Sugeruje się ponadto, że długotrwała antybiotykoterapia może zmniejszać naturalną odporność przewodu pokarmowego na inwazję bakterii patogennych.

Ryzyko wystąpienia biegunki zwiększa się szczególnie w przypadku doustnego stosowania antybiotyków słabo wchłaniających się z przewodu pokarmowego oraz wydzielanych do żółci, jak np. ceftriaksonu czy cefoperazonu. Jest ono natomiast mniejsze w przypadku stosowania proleków (aksetylu cefuroksymu).

Innym powikłaniem stosowania antybiotykoterapii ze strony układu pokarmowego są zaparcia. Zmiana składu flory bakteryjnej, szczególnie zmniejszenie ilości Bifidobacterium bifidum, może być przyczyną wystąpienia przewlekłych zaparć.

Zapalenie okrężnicy

Cięższym przebiegiem charakteryzuje się zapalenie okrężnicy (AAC, antibiotic associated colitis) w następstwie zakażenia wywołanego przez: Klebsiella oxytoca, Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Clostridium difficile lub bezpośredniego toksycznego działania antybiotyku na błonę śluzową jelit. W obrazie klinicznym AAC dominują bóle brzucha, którym zwykle nie towarzyszy gorączka. W obrazie endoskopowym jelita grubego stwierdza się obecność krwawiących owrzodzeń, rzadziej występują tylko nadżerki. Ustępują one z reguły szybko po przerwaniu antybiotykoterapii.

Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

Jest to najcięższe powikłanie antybiotykoterapii (PMC, pseudomembranous colitis). Uważa się, że jest ono wynikiem działania egzotoksyn A (enterotoksyna) i B (cytotoksyna) wytwarzanych przez Clostridium difficile. Egzotoksyna A wywołuje biegunkę, przy czym posiada również właściwości cytotoksyczne, uszkadzając błonę komórkową enterocytów w wyniku wiązania się z receptorami na jej powierzchni. Ponadto aktywuje makrofagi i mastocyty, które uwalniają różne cytokiny prozapalne. Następstwem działania egzotoksyny A na komórki mięśniówki gładkiej jelit jest rozpad aktyny i uwolnienie wewnątrzkomórkowych zasobów wapnia do cytoplazmy, co może prowadzić do ich martwicy. Ważnym skutkiem działania tej egzotoksyny jest również uszkodzenie komórek nerwowych w ścianach jelita grubego. Egzotoksyna B jest silną cytotoksyną, przy czym efekt cytopatyczny (rozpad cytoszkieletu i martwica komórek nabłonkowych jelita grubego) jest 1000-krotnie silniejszy w porównaniu z enterotoksyną.

Rzekomobłoniaste zapalenie jelit obserwuje się najczęściej po aminopenicylinach (ampicylina, amoksycylina), rzadziej po cefalosporynach (głównie trzeciej generacji), klindamycynie, penicylinie i erytromycynie. Powikłanie to występuje natomiast bardzo rzadko po tetracyklinach, ko-trimoksazolu, aminoglikozydach, metronidazolu, wankomycynie czy rifampicynie. Opisano również pojedyncze przypadki PMC u pacjentów po eradykacji Helicobacter pylori. Należy podkreślić, że w patogenezie PMC większą rolę odgrywa rodzaj antybiotyku niż czas leczenia lub wielkość dawki. Powikłanie to może wystąpić nawet po jednorazowej dawce leku.

Rzekomobłoniaste zapalenie jelit przebiega klinicznie pod postacią wodnistej, zielonkawej biegunki, z domieszką śluzu, rzadko krwawej, z wytworzeniem błon rzekomych oraz kurczowymi bólami brzucha, z towarzyszącą gorączką i leukocytozą. U niektórych chorych mogą wystąpić bóle brzucha i podwyższona leukocytoza bez biegunki lub biegunka bez tworzenia błon rzekomych. Przebieg może być powikłany odwodnieniem, zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej, hipoalbuminemią oraz wstrząsem. Rzadkim powikłaniem jest toksyczne rozdęcie i perforacja jelita grubego w następstwie masywnego zapalenia. Stwierdzenie Clostridium difficile w kale nie decyduje o rozpoznaniu ze względu na możliwość nosicielstwa stwierdzaną u ok. 30% hospitalizowanych pacjentów. Bakterie te są często obecne w przewodzie pokarmowym noworodków i niemowląt, nie powodując objawów klinicznych. Sugeruje się, że może to być związane z obecnością przeciwciał przekazanych przez matkę w okresie ciąży lub z pokarmem w okresie karmienia piersią, słabą reakcją immunologiczną na obecność toksyn albo brakiem w tym wieku receptorów dla toksyn w błonie śluzowej jelit. Wrażliwość na toksyny Clostridium difficile wzrasta od 6. miesiąca życia, osiągając poziom dorosłych w 12. roku życia.

Postępowanie w przypadkach poantybiotykowych zapaleń jelit

Obejmuje ono w pierwszej kolejności odstawienie podejrzanego antybiotyku, co w przypadkach o lżejszym przebiegu może być wystarczająco skuteczne nawet w 25–50% przypadków. Przypadki PMC o cięższym przebiegu poza leczeniem uzupełniającym, związanym z wyrównaniem niedoborów wodno-elektrolitowych, wymagają dodatkowo podania antybiotyków.

Lekiem z wyboru w leczeniu PMC, zwłaszcza z przyczyn ekonomicznych, jest metronidazol. Warto zauważyć, że schorzenie to obserwowano również po terapii metronidazolem. W przypadku braku efektu i pogorszenia się stanu ogólnego stosuje się wankomycynę doustnie – skuteczność leczenia wankomycyną szacuje się na ok. 95%. Wyżej wymienione leki nie wykazują jednak aktywności przeciwko formom przetrwalnikowym Clostridium difficile, które na ogół są wrażliwe również na tynidazol, teikoplaninę, imipenem, kwas fusydowy, bacytracynę, rifampicynę, chloramfenikol, ofloksacynę, ciprofloksacynę i norfloksacynę, a nawet cholestyraminę. Niekiedy mimo prawidłowego postępowania obserwuje się nawroty PMC w okresie od 2 tygodni do 2 miesięcy od wyzdrowienia. Występują one u ok. 10–35% chorych i są następstwem obecności przetrwałych spor Clostridium difficile w jelicie. Należy podkreślić, że u chorych z PMC nie powinno się stosować leków hamujących perystaltykę jelit oraz opioidów.

Korzystny wpływ na przebieg biegunek, a także regulację zaparć będących następstwem zaburzeń biocenozy wywierają probiotyki, zwłaszcza Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus i Bifidobacterium. Mechanizm korzystnego działania probiotyków nie został do końca poznany. Sugeruje się antagonistyczne działanie wytwarzanych przez bakterie probiotyczne substancji w stosunku do tych, które produkują bakterie patogenne. Rozważa się również możliwość konkurencji organizmów probiotycznych z wirusami i bakteriami o składniki odżywcze i miejsce przylegania do komórek nabłonka. Istotne znaczenie może mieć też immunomodulacyjny wpływ probiotyków na układ limfatyczny błony śluzowej jelita.

dr n. farm. Anna Gajos