Działania niepożądane po zastosowaniu antybiotyków mogą nie tylko ograniczyć skuteczność wdrożonej terapii przeciwbakteryjnej, ale także stanowić istotne zagrożenie dla zdrowia, a nawet życia pacjenta.

Dlatego w każdym przypadku należy rozważyć konieczność włączenia antybiotyku. Dotyczy to zwłaszcza ostrych zakażeń dróg oddechowych, w patogenezie których dominuje infekcja wirusowa. Antybiotyki i chemioterapeutyki należą do najczęściej stosowanych leków w praktyce lekarskiej. Leki te niewątpliwie skuteczne przeciwko mikroorganizmom, nie są obojętne dla pacjenta. Do najczęstszych niekorzystnych następstw antybiotykoterapii należą działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Mogą one wynikać z określonego działania farmakologicznego antybiotyku na organizm człowieka lub być następstwem zaburzeń naturalnej biocenozy organizmu, spowodowanej antybiotykoterapią. Do najczęściej występujących działań niepożądanych, zgłaszanych przez pacjentów przyjmujących antybiotyki, zwłaszcza drogą doustną, należą:

• nudności,
• wymioty,
• biegunka,
• brak łaknienia,
• zaburzenia smaku (np. odczuwanie gorzkiego smaku po klindamycynie lub metalicznego po metronidazolu),
• zapalenie błony śluzowej jamy,
• wzdęcia.

Niektóre skutki uboczne mogą wynikać z określonego mechanizmu działania leku. Ilustruje to przykład erytromycyny, która stymulując receptor motylinowy, wykazuje właściwości prokinetyczne. Powoduje to nasilenie perystaltyki żołądka i jelit, przyspieszenie pasażu jelitowego oraz zwiększenie napięcia dolnego zwieracza przełyku.

Zaburzenia flory przewodu pokarmowego

Niekorzystnym następstwem antybiotykoterapii, zwłaszcza długotrwałej, mogą być zaburzenia flory przewodu pokarmowego. W zakresie górnego odcinka przewodu pokarmowego objawiają się one najczęściej grzybiczym zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej lub przełyku, wywołanym głównie przez Candida albicans.

W niższych odcinkach przewodu pokarmowego zaburzenia biocenozy mogą przebiegać bezobjawowo lub pod postacią poantybiotykowego zapalenia jelit. Charakteryzuje się ono biegunką występującą na ogół w okresie od kilku dni do 6 tygodni od rozpoczęcia antybiotykoterapii, może jednak pojawić się nawet kilka miesięcy później.

Nadkażenie jelita grubego. Zasadniczą przyczyną biegunki poantybiotykowej jest patogenna flora bakteryjna, szczególnie Clostridium difficile (Gram-dodatnia laseczka beztlenowa) lub grzybiczą (najczęściej Candida albicans). Dochodzi do niej w następstwie zniszczenia naturalnej biocenozy jelitowej, wrażliwej na antybiotykoterapię, i selekcji szczepów opornych. Do czynników ryzyka wystąpienia biegunki poantybiotykowej należą:

• długotrwała terapia, szczególnie antybiotykami o szerokim spektrum obejmującym również beztlenowce,
• rodzaj i stopień zaawansowania choroby podstawowej,
• hospitalizacja lub pobyt w domach opieki dla przewlekle chorych (sprzyja to zakażeniom wewnątrzszpitalnym wywołanym przez Clostridium difficile),
• podeszły wiek,
• ciężki stan kliniczny chorego,
• zabiegi operacyjne zwłaszcza w obrębie jamy brzusznej,
• leczenie cytostatykami,
• dializy,
• choroby o ciężkim przebiegu, takie jak wstrząs, mocznica,
• zapalenie jelita grubego na tle niedokrwiennym,
• niedrożność jelit,
• wrodzone lub nabyte zespoły niedoboru odporności.

Sugeruje się ponadto, że długotrwała antybiotykoterapia może zmniejszać naturalną odporność przewodu pokarmowego na inwazję bakterii patogennych.

Zapalenie okrężnicy. Cięższym przebiegiem charakteryzuje się zapalenie okrężnicy (AAC, antibiotic associated colitis) w następstwie zakażenia wywołanego przez: Klebsiella oxytoca, Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Clostridium difficile lub bezpośredniego toksycznego działania antybiotyku na błonę śluzową jelit. W obrazie klinicznym AAC dominują bóle brzucha, którym zwykle nie towarzyszy gorączka. W obrazie endoskopowym jelita grubego stwierdza się obecność krwawiących owrzodzeń, rzadziej występują tylko nadżerki. Ustępują one z reguły szybko po przerwaniu antybiotykoterapii.

Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. To najcięższe powikłanie antybiotykoterapii (PMC, pseudomembranous colitis). Uważa się, że jest wynikiem działania egzotoksyn A (enterotoksyna) i B (cytotoksyna), wytwarzanych przez bakterie Clostridium difficile. Egzotoksyna A wywołuje biegunkę, posiada również właściwości cytotoksyczne, uszkadzając błonę komórkową enterocytów w wyniku wiązania się z receptorami na jej powierzchni. Ponadto aktywuje makrofagi i mastocyty, które uwalniają różne cytokiny prozapalne. Następstwem działania egzotoksyny A na komórki mięśniówki gładkiej jelit jest rozpad aktyny, uwolnienie wewnątrzkomórkowych zasobów wapnia do cytoplazmy, co może prowadzić do ich martwicy. Skutkiem działania egzotoksyny A jest również uszkodzenie komórek nerwowych w ścianach jelita grubego. Egzotoksyna B jest silną cytotoksyną, przy czym efekt cytopatyczny (rozpad cytoszkieletu i martwica komórek nabłonkowych jelita grubego) jest 1000-krotnie silniejszy w porównaniu z enterotoksyną. Rzekomobłoniaste zapalenie jelit obserwuje się najczęściej po aminopenicylinach (ampicylina, amoksycylina), rzadziej po cefalosporynach (głównie trzeciej generacji), klindamycynie, penicylinie i erytromycynie. Powikłanie to występuje natomiast bardzo rzadko po tetracyklinach, kotrimoksazolu, aminoglikozydach, metronidazolu, wankomycynie czy rifampicynie.

Warto wiedzieć, że w patogenezie PMC większą rolę odgrywa rodzaj antybiotyku niż czas leczenia lub wielkość dawki. Powikłanie to może wystąpić nawet po jednorazowej dawce leku.

Rzekomobłoniaste zapalenie jelit przebiega klinicznie pod postacią wodnistej, zielonkawej biegunki, z domieszką śluzu, rzadko krwawej, z wytworzeniem błon rzekomych oraz kurczowych bólów brzucha z towarzyszącą gorączką i leukocytozą. U niektórych chorych mogą wystąpić bóle brzucha i podwyższona leukocytoza bez biegunki lub biegunka bez tworzenia błon rzekomych. Przebieg może być powikłany odwodnieniem, zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej, hipoalbuminemią oraz wstrząsem. Rzadkim powikłaniem jest toksyczne rozdęcie i perforacja jelita grubego w następstwie masywnego zapalenia. Stwierdzenie Clostridium difficile w kale nie decyduje o rozpoznaniu. Możliwość nosicielstwa stwierdza się u około 30% hospitalizowanych pacjentów. Bakterie te są często obecne w przewodzie pokarmowym noworodków i niemowląt, nie powodując objawów klinicznych. Sugeruje się, że może to być związane z obecnością przeciwciał przekazanych przez matkę w okresie ciąży lub z pokarmem w okresie karmienia piersią, słabą reakcją immunologiczną na obecność toksyn lub brakiem receptorów dla toksyn w błonie śluzowej jelit w tym wieku. Wrażliwość na toksyny Clostridium difficile wzrasta od 6. miesiąca życia, osiągając poziom dorosłych w 12. roku życia.

Postępowanie w przypadkach poantybiotykowych zapaleń jelit

Obejmuje ono w pierwszej kolejności odstawienie podejrzanego antybiotyku, co w przypadkach o lżejszym przebiegu może być wystarczająco skuteczne – nawet w 25–50% przypadków.

Przypadki PMC o cięższym przebiegu, poza leczeniem uzupełniającym związanym z wyrównaniem niedoborów wodno-elektrolitowych, wymagają dodatkowo podania antybiotyków. Lekiem z wyboru w leczeniu PMC, zwłaszcza z przyczyn ekonomicznych, jest metronidazol. Warto zauważyć, że PMC obserwowano również po terapii metronidazolem. W przypadku braku efektu i pogorszenia się stanu ogólnego stosuje się wankomycynę doustnie – skuteczność leczenia wankomycyną szacuje się na około 95%. Wyżej wymienione leki nie wykazują jednak aktywności przeciwko formom przetrwalnikowym Clostridium difficile. Bakterie te są na ogół wrażliwe również na tynidazol, teikoplaninę, imipenem, kwas fusydowy, bacytracynę, rifampicynę, chloramfenikol, ofloksacynę, ciprofloksacynę i norfloksacynę, a nawet cholestyraminę. Niekiedy mimo prawidłowego postępowania obserwuje się nawroty PMC w okresie od 2 tygodni do 2 miesięcy od wyzdrowienia. Występują one u około 10–35% chorych i są następstwem obecności przetrwałych spor bakterii w jelicie. Należy podkreślić, że u chorych z PMC nie powinno się stosować leków hamujących perystaltykę jelit oraz opioidów.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

W ostatnich latach zwrócono uwagę na możliwość występowania związku między antybiotykoterapią a ryzykiem rozwoju choroby Leśniowskiego-Crohna. Naukowcy stwierdzili wyraźny związek między jej występowaniem a przyjmowaniem antybiotyków w okresie 2–5 lat poprzedzającym rozpoznanie. Rozważa się także możliwość udziału Clostridium difficile nie tylko w patogenezie choroby Leśniowskiego-Crohna, ale i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Sprzyja temu stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Wstępne doniesienia sugerują korzystny wpływ probiotyków w terapii nieswoistych przewlekłych chorób zapalnych jelit.

Polekowe zapalenie trzustki

Polekowe zapalenie trzustki przebiega na ogół łagodnie pod postacią obrzękową z tendencją do samoograniczania się. Rzadko, np. w trakcie leczenia tetracyklinami, obserwuje się postać krwotoczno-martwiczą o ciężkim przebiegu. Rokowanie w przypadkach typowych jest dobre. Polekowe zapalenia trzustki najczęściej występują w mechanizmie bezpośredniego toksycznego uszkodzenia narządu, np. po sulfonamidach. Powikłanie to może też powstawać w mechanizmie immunologicznym (sulfonamidy, metronidazol), przy czym objawy zapalenia trzustki mogą wystąpić nawet w ciągu miesiąca od odstawienia leku.

Polekowe uszkodzenie wątroby

Z danych szacunkowych wynika, że leki stanowią przyczynę około 5% żółtaczek u pacjentów szpitalnych oraz 8,5–8,8% przypadków chorych z podwyższoną aktywnością transaminaz. Ostre polekowe uszkodzenia wątroby charakteryzują się szybkim przebiegiem z wysokimi wartościami aktywności transaminaz oraz szybkim ustępowaniem objawów po przerwaniu terapii. Rzadko obserwuje się przebieg piorunujący w następstwie rozlanej martwicy wątroby.

dr farm. Anna Gajos