Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego metformina jest lekiem pierwszego wyboru u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 wraz z modyfikacją stylu życia oraz zmniejszeniem kaloryczności spożywanych posiłków.

Metformina jest także zalecana na każdym etapie leczenia w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi lub insuliną, jeśli tylko nie ma przeciwwskazań do jej stosowania i lek jest dobrze tolerowany. Metformina jest pochodną biguanidu. Do leczenia została wprowadzona dawno, bo już w latach 50. XX wieku. Podstawowym mechanizmem działania metforminy oraz innych preparatów należących do tej grupy jest nasilenie glikolizy beztlenowej prowadzącej do zmniejszenia biosyntezy ATP, co w różnych narządach powoduje zmiany czynnościowe, których efektem jest zmniejszenie glikemii ogólnej.

Metformina:

• zmniejsza glukoneogenezę wątrobową,
• wyrównuje gospodarkę węglowodanową poprzez poprawę insulinowrażliwości zarówno hepatocytów, jak i tkanek obwodowych (zwłaszcza mięśni),
• hamuje jelitowe wchłanianie glukozy i zwiększa obwodowe jej zużycie.

Jednak mechanizm działania metforminy jest wielokierunkowy – poza efektami przeciwcukrzycowymi poprzez wpływ na szlaki przemian węglowodanów, oddziałuje również na szlaki przemian lipidów oraz funkcję śródbłonka. W wyniku tego wpływa na zmniejszenie poziomu trójglicerydów i cholesterolu we krwi oraz, co ważne, na ubytek masy ciała. Zwiększa też działanie aktywatora plazminogenu dzięki czemu wpływa na układ krzepnięcia. Jednocześnie leczenie metforminą nie powoduje spadku poziomu glukozy u osób zdrowych, dzięki czemu powoduje niższe ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Na podstawie wieloletnich obserwacji metformina została uznana za jeden z czynników powodujących zmniejszenie stężenia witaminy B12. Problem ten dotyczy według różnych autorów od 10% do 30% chorych przewlekle leczonych pochodną biguanidu. Ze względu na coraz większą populację chorych na cukrzycę typu 2, a w związku z tym dużą i nieustannie zwiększającą sie populacją osób przyjmujących preparaty metforminy problem niedoboru witaminy B12 staje się niezwykle istotny.

Witamina B12 (kobalamina) w cząsteczce zawiera pierścień koryny, atom kobaltu oraz nukleotyd dimetylobenzoimidazolowy. Formy aktywne występujące w organizmie człowieka to metylkobalamina, deoksyadenozylokobalamina i hydroksykobalamina. Jako składnik doustnych i domięśniowych preparatów witaminowych wykorzystywana jest cyjanokobalamina. Głównym źródłem tej witaminy są produkty pochodzenia zwierzęcego, bowiem rośliny jej nie wytwarzają. Dzienne zapotrzebowanie na witaminę B12 to ok. 3 μg. Po spożyciu, w kwaśnym środowisku żołądka, kobalamina łączy się ze swoistym białkiem R, tworząc kompleks B12–białko R, który pod wpływem enzymów trzustkowych – trypsyny i chymotrypsyny, ulega rozszczepieniu w dwunastnicy. Wolna kobalamina łączy się w jelicie z czynnikiem wewnętrznym (ang. internal factor – IF), wydzielanym przez komórki okładzinowe żołądka, a następnie w obrębie dystalnej części jelita krętego w obecności jonów wapnia kompleks ten ulega wchłonięciu. Następnie witamina jest transportowana w osoczu w połączeniu ze swoistymi białkami transportującymi – transkobalaminami (I, II, III). Duże ilości tej witaminy są magazynowane w wątrobie – zapasy tam zgromadzone wystarczają na pokrycie zapotrzebowania na 2–5 lat. Pozostała część bierze udział w krążeniu wątrobowo-jelitowym, które umożliwia częściowe odzyskiwanie kobalaminy.

Aktywna forma witaminy B12 – metylokobalamina – jest koenzymem biorącym udział w powstawaniu tetrahydrofolianu – aktywnej formy kwasu foliowego, niezbędnego do prawidłowej syntezy DNA. Jednocześnie uczestniczy w procesie remetylacji homocysteiny do metioniny. Poza tym bierze udział w metabolizmie tłuszczów, węglowodanów i białek katalizując reakcję konwersji metylomalonylo–CoA do sukcynylo–CoA. W przypadku niedoboru kobalaminy w organizmie dochodzi do nagromadzenia się homocysteiny oraz kwasu metylomalonowego, które służą jako markery biochemiczne niedoboru tej witaminy. Witamina B12 jest także donorem grup metylowych w procesie metylacji białek centralnego układu nerwowego tworzących osłonki mielinowe, bierze również udział w procesie dojrzewania prekursorów krwinek czerwonych i białych oraz w syntezie hemoglobiny.

Badania nad zależnością poziomu witaminy B12 od metforminy dowodzą, że jedną z przyczyn niedoboru kobalaminy jest długotrwałe przyjmowanie metforminy. Mechanizm tego procesu nie jest do końca wyjaśniony. Jednym z możliwych powodów, w tej grupie chorych, jest przerost jelitowej flory bakteryjnej spowodowany osłabieniem wchłaniania glukozy i zmniejszeniem motoryki jelit. Natomiast najbardziej prawdopodobne wydaje się upośledzenie wchłaniania w jelicie kompleksu witamina B12–czynnik wewnętrzny spowodowany kompetycyjnym wypieraniem jonów wapnia z receptorów na powierzchni komórek jelita przez metforminę. Zjawisko to może być odwrócone przez zwiększenie spożycia wapnia. Ocenia się, że u około 12–23% osób powyżej 60. r.ż. ten niedobór jest istotny. Prawdopodobnie ma to związek ze zmniejszoną podażą produktów pochodzenia zwierzęcego, częściej występującymi zmianami zanikowymi w obrębie błony śluzowej żołądka i achlorhydrią w tej grupie wiekowej. Ryzyko wystąpienia niedoboru kobalaminy wśród chorych przyjmujących metforminę zależy od przyjmowanej dawki oraz czasu trwania terapii. Istotnie niższy poziom witaminy B12 zaobserwowano u chorych przyjmujących metforminę w dawce 2–3 g/dobę i przez czas dłuższy niż 3 lata. Oznacza to konieczność suplementacji witaminy B12 u chorych, u których stosuje się metforminę.

Oczywiście nie tylko stosowanie metforminy może być przyczyną niedoborów witaminy B12. Do innych należą:

• zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka,
• choroby zapalne jelit,
• brak w diecie wystarczającej ilości produktów pochodzenia zwierzęcego (np. dieta wegetariańska),
• niedobór wapnia lub czynnika wewnętrznego IF,
• przerost jelitowej flory bakteryjnej,
• niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki.

Niedobory witaminy B12 w organizmie mogą być także związane ze stosowaniem innych leków niż metformina:

• sulfasalazyna,
• kolchicyna,
• inhibitory pompy protonowej (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol),
• kwas acetylosalicylowy.

Objawy kliniczne niedoboru witaminy B12 objawiają się najczęściej po kilku latach ze względu na zgromadzone zapasy tej witaminy w wątrobie pozwalające na pokrycie zapotrzebowania na 2–5 lat. Najczęściej kojarzącymi się zmianami związanymi z niedoborem kobalaminy są dolegliwości ze strony układu krwiotwórczego. Jednakże objawy hematologiczne występują późno i są one zazwyczaj poprzedzone subtelnymi objawami psychiatrycznymi (osłabienie, apatia), jak również zmianami neurologicznymi, najczęściej o charakterze neuropatii obwodowej, charakteryzującej się drętwieniem i mrowieniem rąk i stóp, obecnością parestezji, zniesieniem odruchów rozciągowych. Analogiczne objawy neurologiczne są również obecne w przypadku występowania neuropatii cukrzycowej, jednego z najczęściej występujących powikłań późnych cukrzycy, a brak rozróżnienia i opóźnienie leczenia substytucyjnego może prowadzić do pogłębienia deficytów neurologicznych. Jednocześnie niedobór witaminy B12 może skutkować nasileniem zmian związanych z neuropatią cukrzycową.

Podsumowanie

Wyniki badań sugerują zatem zasadność wykonywania okresowych oznaczeń poziomu witaminy B12 w trakcie długotrwałego przyjmowania pochodnej biguanidu (zwłaszcza, gdy objawy kliniczne sugerują niedobór).

dr n. farm. Anna Gajos