Przez długi czas uważano, że metabolizowanie leków jest rolą wyłącznie narządów, np. wątroby. W ostatnich latach pojawiły się jednak przykłady leków metabolizowanych przez mikroflorę jelitową. Skład bakterii jelitowych może wyjaśniać, dlaczego niektórzy pacjenci cierpią na reakcje zagrażające życiu po zażywaniu niektórych leków.

Mikroflora przewodu pokarmowego pełni w organizmie ludzkim wiele funkcji, które wciąż są poznawane, dlatego też sporo pytań dotyczących jej wpływu na organizm i na metabolizm leków wymaga jeszcze odpowiedzi. Zainicjowany został nawet specjalny program – Human Microbiome Project, którego główny cel stanowiło poznanie genomów mikroorganizmów jako składników genomu człowieka wpływających na procesy fizjologiczne, kształtujących jego metabolizm oraz predyspozycje do zapadalności na różne jednostki chorobowe. Badacze chcieli poznać odpowiedź na wiele nurtujących pytań, które dotyczyły wpływu mikroflory zasiedlającej organizm ludzki na jego funkcjonowanie. Najwięcej uwagi nad mikrobiomem człowieka poświęcono analizie mikroorganizmów obecnych w przewodzie pokarmowym. Zapewnia on doskonałe warunki do życia i wzrostu bakteriom komensalnym, które w nim występują, ale także dostarczanym wraz z pożywieniem. Różnorodność bakterii jelitowych szacowana jest na blisko 1000 gatunków. Ponad 98% wszystkich gatunków bakterii zasiedlających układ pokarmowy należy do typu: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria i Actinobacteria, z czego dwa pierwsze dominują. W czasie życia dorosłego człowieka skład mikroflory nie wykazuje istotnych zmian w liczebności i rodzaju tworzących ją mikroorganizmów. Ma on charakter klimaksowy – jest stabilny i zmienia się dopiero pod wpływem drastycznego czynnika (antybiotyku, operacji chirurgicznej), natomiast po ustąpieniu jego działania powraca do składu typowego dla danego organizmu. W celu rozszyfrowania funkcji biologicznych mikroflory, a także poznania interakcji pomiędzy nią a gospodarzem w badaniach wykorzystywane są uproszczone modele ekosystemów – zwierzęta ze zdefiniowanym zestawem drobnoustrojów normalnie występujących w ich organizmach lub z przeszczepionymi mikroorganizmami charakterystycznymi dla innych organizmów. Jako modele zwierzęce w badaniach wykorzystywane są myszy, kurczaki, świnie i ryby z rodziny karpiowatych – Danio rerio. Ponadto liczne metody nowoczesnej biologii molekularnej i analiza sekwencji rybosomalnego DNA również pozwoliły na określenie udziału poszczególnych typów, rodzajów i gatunków w tworzeniu fizjologicznego bakteryjnego filmu.

Mikroflora jelit pełni w ludzkim organizmie trzy podstawowe funkcje: troficzną, metaboliczną oraz immunologiczną. Przez udział w przekształcaniu składników pokarmowych (np. błonnik, celuloza, pektyny, hemicelulozy) w cukry proste i krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (octan, propionian, maślan) w znaczący sposób wpływa na równowagę energetyczną organizmu człowieka. Powstający na tej drodze maślan jest źródłem energii dla komórek nabłonkowych jelita grubego i może stanowić ochronę przed stanami zapalnymi czy procesami nowotworzenia. Mikroflora jelit jest również odpowiedzialna za zjawisko immunologicznej ignorancji – zapobiegającej bezpośredniemu kontaktowi bakterii z komórkami układu odpornościowego. Chroni ona także organizm człowieka przed patogenami, blokując ich dostęp do komórek nabłonka (stymulacja syntezy mucyny przez komórki), a modulując skład dostępnych w jelitach składników odżywczych spełnia rolę obronną przed infekcjami.

Eliminacja patogenów odbywa się również przez inhibicję kompetytywną, gdyż zajmując receptory na powierzchni nabłonka, bakterie jelitowe uniemożliwiają niepożądanym drobnoustrojom kolonizację środowiska oraz hamują ich namnażanie.

Fizjologiczna flora bakteryjna licząca około 1013–1014 organizmów, o łącznej masie około 1,5–2 kg stanowi źródło antygenów stymulujących jelitowy system immunologiczny (ang. gut associated lyphoid tissue, GALT), którego celem jest rozpoznawanie inwazyjnych patogenów. Mikroorganizmy zasiedlające układ pokarmowy biorą również udział w produkcji witamin K, B12, B1, B6, kwasu foliowego oraz wpływają na recyrkulację kwasów żółciowych. Przy udziale mikroflory dochodzi do przekształcania mutagenów i karcynogenów oraz do aktywacji fitoestrogenów, które oddziałują na układ hormonalny. Liczne badania zaczynają także wskazywać na dużą rolę jaką odgrywa mikroflora w nieswoistych zapaleniach jelit, nowotworach, otyłości oraz cukrzycy.

Mikroorganizmy tworzące florę bakteryjną przewodu pokarmowego biorą także udział w biotransformacji związków chemicznych w organizmie człowieka wpływając na ich losy w ustroju, co może skutkować zmianą ich działania i nie zawsze pożądanymi dla ludzkiego organizmu konsekwencjami.

Badania, których celem jest wykazanie wpływu bakterii jelitowych na metabolizm ksenobiotyków przeprowadzane są albo na organizmach zwierzęcych, albo in vitro. Bakterie jelitowe wykazują zdolność przeprowadzania procesów hydrolizy glikozydów, glukuronianów, estrów i laktonów. Proces hydrolizy glikozydów może skutkować powstaniem metabolitów charakteryzujących się znacznie większą aktywnością metaboliczną niż związki wyjściowe. Pod wpływem enzymów bakteryjnych (b-glukuronidazy, b-glukozydazy, licznych esteraz) wytwarzanych przez szczepy np. Eschericha coli, Streptococcus faecalis, Eubacterium rectale, Bacteroides fragilis zachodzi hydroliza nieaktywnych glikozydów do ich aktywnych form w postaci aglikonów (np. rutyna, glicyryzyna, hesperydyna, naryngenina, sennozydy A i B). Ta konwersja bardzo często jest zasadnicza dla procesów wchłaniania i modyfikacji aktywności biologicznej składników czynnych. Mikroorganizmy jelitowe przeprowadzają również procesy redukcji, dekarboksylacji i demetylacji. Produkty tych reakcji mogą działać również toksycznie na organizm ludzki. Dehydroksylacja L-dopy, acetylacja kwasu 5-aminosalicylowego, deacetylacja fenacetyny, rozcięcie wiązania azotowego w ranitydynie, usunięcie azotu z trinitrogliceryny, otwarcie pierścienia triazolowego w lewamizolu czy N-demetylacja metamfetaminy – to tylko niektóre z poznanych dotąd działań mikroflory jelit na związki chemiczne dostarczane do organizmu ludzkiego. Bakterie jelitowe przeprowadzają proces deacetylacji fenacetyny, czego skutkiem jest powstanie p-fenetydyny, mogącej indukować methemoglobinemię i zapalenie nerek. Biorą one udział również w procesie redukcji pierścienia nitrowego chloramfenikolu, co może doprowadzić do aplazji szpiku kostnego. Redukcja digoksyny do dihydrodigoksyny może wiązać się z inhibicją Na+/K+ -ATP-azy i działać kardiotoksycznie. Substancją podatną na działanie mikroflory jelitowej jest także metronidazol, w którym redukcji ulega wiązanie azotowe.

Podsumowanie

Mikrobiota jelitowa pełni różnorodne funkcji. Mnożą się publikacje opisujące związki wielu jednostek chorobowych z dysbiozą jelitową. Postuluje się także związek zaburzeń mikrobioty jelit z chorobami cywilizacyjnymi, np. cukrzycą typu 2, otyłością i ryzykiem wystąpienia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Jednocześnie wzrasta lawinowo liczba piśmiennictwa dotyczącego związku mikrobioty jelitowej z procesami autoimmunizacyjnymi (np. z celiakią czy reumatoidalnym zapaleniem stawów). Obszerne analizy wykazały również, że drobnoustroje jelitowe mogą modyfikować działanie wielu leków i na podstawie genetycznego składu mikrobiomu pacjenta można przewidzieć reakcję danej osoby na konkretny lek. Przypominajmy, że wyjątkowo negatywnie na mikrobiotę jelitową wpływają antybiotyki, inhibitory pompy protonowej, niesteroidowe leki przeciwzapalne, silny stres, alkohol, zanieczyszczenie środowiska i żywności. Dysbiozę jelitową stwierdzono u pacjentów z zaburzeniami przewodu pokarmowego (biegunki, wzdęcia, zaparcia), w zespole jelita drażliwego, atopowym zapaleniu skóry, w depresji, schizofrenii czy autyzmie. Najnowsze badania naukowe wykazały, że bakterie jelitowe kobiety ciężarnej i jej dieta mają bezpośredni wpływ na późniejszy profil bakterii jelitowych dziecka. Decydującym etapem kolonizacji układu pokarmowego człowieka przez mikrobiotę jest poród. Najbardziej pożądany dla mikrobioty jest poród naturalny, podczas którego płód, przechodząc przez drogi rodne, jest zasiedlany fizjologiczną mikrobiotą pochwy matki. Badania wskazują, że w przypadku cięcia cesarskiego noworodek jest kolonizowany przez bakterie skórne matki oraz personelu szpitalnego.

mgr farm. Kamila Kulbaka