Wiedza na temat stosowania leków w trakcie ciąży jest bardzo ograniczona. Utrudnia to podejmowanie decyzji dotyczącej farmakoterapii zarówno lekarzowi, jak i kobiecie. Informacja o stosowaniu leku w ciąży jest szczególnie istotna, kiedy zażywanie farmaceutyków ordynuje się w pierwszych tygodniach ciąży.

Przyszłe mamy, oprócz leków niezbędnych w terapii chorób przewlekłych, coraz częściej sięgają po preparaty OTC. Stąd ogromne znaczenie ma odpowiednie informowanie kobiet w ciąży o profilu bezpieczeństwa kupowanych leków przez farmaceutów pracujących w aptekach otwartych.

Powszechnie uważa się, że kobiety w ciąży nie powinny zażywać leków. Jednak niejednokrotnie sama choroba stanowi większe zagrożenie dla rozwijającego się płodu niż racjonalna farmakoterapia. Należy bardzo wnikliwie przeanalizować bezpieczeństwo i konieczność terapii w przypadku chorób przewlekłych, takich jak np. nadciśnienie, padaczka, cukrzyca, AIDS, które wymagają kontynuacji leczenia w okresie prenatalnym. Nadciśnienie u kobiety w ciąży może wywołać wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu, które jest główną przyczyną narodzin dzieci z niską masą ciała oraz zwiększa zachorowalność i umieralność okołoporodową.

Im dłuższa ekspozycja płodu na lek, tym większe ryzyko działania toksycznego czy teratogennego, które z kolei jest odpowiedzialne za wady wrodzone. Należy podkreślić, że nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii z uwzględnieniem monitorowania niepożądanych działań leków u tej grupy chorych jest szczególnie wskazany i niezmiernie ważny. Podczas farmakoterapii u kobiety w ciąży należy pamiętać o możliwości, a często nawet konieczności zamiany stosowanego dotychczas leku na lek bezpieczniejszy, tak aby w jak największym stopniu zredukować ryzyko dla płodu.

Bezpieczeństwo prowadzonej farmakoterapii u kobiet w ciąży i karmiących piersią powinno znajdować się pod szczególnym nadzorem lekarzy, podmiotów odpowiedzialnych oraz organów ustawodawczych, ponieważ stosowanie produktów leczniczych u tej grupy pacjentek odnosi się do dwóch osób jednocześnie – matki oraz jej nienarodzonego lub właśnie narodzonego dziecka. O ile skuteczność leków stosowanych w okresie ciąży oraz karmienia piersią nie różni się diametralnie od tej, którą obserwuje się u innej osoby dorosłej, o tyle profil bezpieczeństwa leku, w szczególności w odniesieniu do płodu, nie jest do końca poznany. Płód jest szczególnie wrażliwy na działanie substancji chemicznych, w tym leków. Samo łożysko nie stanowi w zasadzie żadnej ochrony, a brak wykształconych mechanizmów obronnych (układu enzymatycznego, mogącego przekształcić substancje farmakologicznie czynne do nieaktywnych metabolitów) powoduje, że leki są szczególnie toksyczne dla rozwijającego się właśnie organizmu.

Ze względu na brak lub tylko nieliczne badania kliniczne przeprowadzone u kobiet w ciąży, informacje na temat bezpieczeństwa stosowania leków w okresie prenatalnym są bardzo ograniczone. Wyniki eksperymentów przeprowadzonych na zwierzętach ciężarnych nie mogą być bezkrytycznie ekstrapolowane na ludzi. Poważnym w skutkach ostrzeżeniem była tragedia talidomidowa w latach 60. ubiegłego wieku. Talidomid, stosowany jako lek uspokajający, był wówczas uznawany za bezpieczny dla kobiet w ciąży. W 1961 r. ukazała się publikacja, w której opisano wystąpienie wady wrodzonej zwanej fokomelią u noworodków, których matki leczone były talidomidem. Fokomelia charakteryzuje się ciężkimi wadami rozwojowymi (głównie ramion, kończyn dolnych, małżowin usznych, narządów wewnętrznych). Dokładne analizy pozwoliły ustalić, że okres narażenia na teratogenne działanie leku to 21.–36. dzień ciąży. Talidomid na bardzo długo został wycofany z lecznictwa. Po wielu latach okazało się, że lek ten należy do grupy związków optycznie czynnych. Jedna z form była bezpieczna, druga teratogenna.

Klasyfikacja działania leków w okresie ciąży

W codziennej praktyce duże ułatwienie w ordynowaniu i dyspensowaniu leków kobietom ciężarnym stanowi znajomość klasyfikacji działania leków w okresie ciąży (ang. Food and Drug Administration, FDA):

Kategoria A – produkty lecznicze, których profil bezpieczeństwa został pozytywnie oceniony w badaniach na zwierzętach oraz w odpowiednio zaprojektowanych, kontrolowanych badaniach obserwacyjnych u ludzi. Leki z tej kategorii mogą być stosowane bez przeszkód w czasie ciąży.

Kategoria B – produkty lecznicze, które w badaniach na zwierzętach nie wykazały szkodliwego działania na płód, chociaż takiego wpływu nie potwierdzono w badaniach u ludzi. Leki z tej grupy mogą być stosowane w ciąży tylko w wypadku zdecydowanej konieczności.

Kategoria C – produkty lecznicze, które w badaniach na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój płodu, natomiast brak jest odpowiednio wiarygodnych danych z obserwacji stosowania ich u ludzi. Leki z tej grupy można zastosować w przebiegu ciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza spodziewana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kategoria D – produkty lecznicze, które mają udokumentowany szkodliwy wpływ na płód. Stosowanie takiego leku podczas ciąży jest dopuszczone jedynie w sytuacji, gdy korzyści terapeutyczne przewyższają ryzyko stosowania leku.

Kategoria X – produkty lecznicze, co do których nie ma wątpliwości, że stanowią bezpośrednie zagrożenie dla płodu. Takich leków absolutnie nie można stosować podczas ciąży.

Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia kobiety w ciąży są zależne od wielu czynników, m.in. zmianę czynności narządów w różnych okresach ciąży, przechodzenie leków przez łożysko, niedojrzałość narządów metabolizujących i wydalających leki u płodu. Zmiany w farmakokinetyce leków u kobiet ciężarnych obejmują etap wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania.

Wchłanianie leków u kobiet w ciąży jest zmienione przez:

• zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego, które opóźnia czas opróżniania się żołądka i jelit o ok. 30–50%; przedłużone przebywanie w przewodzie pokarmowym leków, które ulegają efektowi pierwszego przejścia w jelicie może zmniejszać ich dostępność biologiczną, a więc ułamek dawki leku wchłoniętego do krążenia ogólnego; upośledzenie motoryki przewodu pokarmowego wiąże się z wysokimi stężeniami progesteronu w krwi matki, szczególnie w III trymestrze ciąży; nie będzie to może miało większego znaczenia w przypadku leków podawanych wielokrotnie, ale może istotnie zmienić wchłanianie leków podawanych jednorazowo, np. przeciwbólowych (paracetamol) i przeciwwymiotnych;
• zmniejszenie sekrecji kwaśnego soku żołądkowego i wzrost pH w żołądku – zmiany te wpływają na zwiększenie stopnia jonizacji leków o właściwościach słabych kwasów, co ogranicza ich wchłanianie;
• nudności, wymioty.

Dystrybucja leków jest uzależniona od następujących zmian w składzie ciała kobiety ciężarnej:

• przyrost objętości krwi (35–40%) i osocza (40–50%) – zwiększenie objętości płynów organizmu (nawet do 8 l) przyczynia się do hemodylucji i wpływa na wzrost objętości dystrybucji (Vd) leków hydrofilnych, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia ich stężenia;
• zmniejszenie stężenia albumin (ok. 20%) i wypieranie leków z połączeń z białkami przez m.in. hormony łożyskowe zwiększa frakcję leku wolnego, która może przechodzić do krążenia płodowego;
• przyrost tkanki tłuszczowej zwiększa objętość dystrybucji leków o właściwościach litofilnych;
• nasilenie procesów lipolizy i powstawanie wolnych kwasów tłuszczowych, które wypierają leki z połączeń z białkami, zwiększa frakcję leku wolnego, który może przechodzić do krążenia płodowego.

Metabolizm leków w okresie ciąży może ulec zmianie na skutek:

• indukcji izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6 wywołanej progesteronem i estrogenami;
• inhibicji izoenzymu CYP1A4 wywołanej progesteronem i estrogenami;
• zaburzenia procesów detoksykacyjnych II fazy, zwłaszcza sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym.

Wydalanie leków u kobiety ciężarnej:

• nerkowy przepływ osocza zwiększa się o 60–80% podczas I i II trymestru ciąży (z pewnym osłabieniem w III trymestrze), co przekłada się na większe przesączanie kłębuszkowe (o 40–65%) i sprawniejsze nerkowe wydalanie leków, takich jak lit, digoksyna, ampicylina, cefuroksym, cefradyna, atenolol i in.

Brak możliwości uproszczenia interpretacji losów leków w ustroju oraz stworzenia prostych reguł pozwalających przewidywać np. stężenie leku u kobiety ciężarnej jest konsekwencją wielokierunkowych zmian w organizmie, jakie zachodzą w trakcie ciąży. Bezpieczeństwo terapii w tym czasie często determinowane jest okresem trwania leczenia, jak również okresem rozwoju płodu. W fazie embriogenezy, która trwa ok. 3 miesięcy, najbardziej krytyczny okres stosowania leków przypada na 14.–56. dzień ciąży (tzw. okres organogenezy). Wówczas występuje największa wrażliwość embriona na działanie teratogenne. Okres płodowy trwa aż do zakończenia ciąży. W tym czasie istnieje mniejsze ryzyko powstania wad rozwojowych, ale możliwe są uszkodzenia narządów płodu. Stosowanie leków w okresie okołoporodowym niesie niebezpieczeństwo z kilku powodów: może wpływać na czynność skurczową macicy i wydłużać czas trwania porodu (neuroleptyki), ale także nasilać krwawienia (NLPZ).

Niemal wszystkie leki przyjmowane przez kobiety przenikają do mleka; wyjątek stanowią jedynie wielkocząsteczkowe molekuły, takie jak np. heparyna czy insulina. Przenikanie leków do mleka polega na biernej dyfuzji aktywnych cząsteczek przez błony biologiczne. Najlepiej przenikają cząsteczki o małej zdolności wiązania z białkami osocza i dobrej rozpuszczalności w tłuszczach. Dodatkowo przenikanie leku do mleka jest najszybsze, gdy pH mleka matki jest bardziej kwaśne od pH osocza (pH mleka to około 7,2, natomiast osocza – około 7,4). Przy przenikaniu leków do mleka matki należy uwzględnić jego skład, który jest zmienny w zależności od fazy karmienia – mleko przy końcu karmienia zawiera znacznie więcej tłuszczów niż mleko w pierwszej fazie.

dr n. med. Kinga Burda-Malarz