Choroba syropu klonowego (ang. Maple Syrup Urine Disease, MSUD) jest metabolicznym zaburzeniem uwarunkowanym genetycznie. Nazwa choroby wiąże się ze specyficznym zapachem moczu pacjenta, który przypomina woń przypalonego cukru, czyli karmelu, a według amerykańskich badaczy – syropu produkowanego z klonu kanadyjskiego.

Chorobę dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, czyli niedominujący. Oznacza to, że aby u potomstwa wystąpiła choroba, każdy z rodziców musi być nosicielem recesywnego genu MSUD. Zarówno matka, jak i ojciec, nie wykazują żadnych objawów chorobowych. Ryzyko wystąpienia zaburzeń u dzieci rodziców–nosicieli wynosi 25%.

Istotą choroby syropu klonowego jest nieprawidłowa przemiana aminokwasów w ustroju. Zasadnicza przyczyna choroby to niedobór enzymatyczny lub nieprawidłowości strukturalne katalitycznych jednostek enzymu dehydrogenazy alfa-ketokwasów aminokwasów rozgałęzionych (skrót BCKAD). Należą do nich walina, leucyna oraz izoleucyna, które ulegają kumulacji w organizmie. Nadmiernie gromadzone w płynach ustrojowych (krwi, moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym) oraz w samych erytrocytach (krwinkach czerwonych) są także pierwsze produkty metabolizmu tych aminokwasów – odpowiednie alfa-ketokwasy. Podkreślenia wymaga, że wymienione aminokwasy należą do tzw. egzogennych, tzn. takich, które do organizmu muszą zostać dostarczone z pożywieniem. Dlatego pierwsze objawy choroby nie występują zwykle w chwili urodzenia, a pojawiają się dopiero po kilkukrotnym odżywieniu dziecka. Ponieważ zawartość leucyny w pożywieniu jest zazwyczaj wielokrotnie wyższa niż izoleucyny i waliny, to właśnie ona i jej ketokwasy są odpowiedzialne za toksyczne działanie na organizm.

Częstość rozpoznawania choroby syropu klonowego w populacji polskiej określa się na 1–2 przypadki w skali roku. U noworodków i niemowląt z tzw. grup ryzyka (wykazujących objawy sugerujące chorobę metaboliczną, pochodzących z rodzin, w których stwierdzono już przypadki zachorowań u innych dzieci) przeprowadza się badanie przesiewowe (skrining) w kierunku wykrywania zaburzeń metabolicznych. Ten test przesiewowy nie należy do rutynowych. W Polsce obowiązkowym badaniem skriningowym, które przeprowadza się u wszystkich noworodków i niemowląt są te w kierunku wykrycia niedoczynności tarczycy i fenyloketonurii (także choroby metabolicznej aminokwasów). Diagnostyka innych chorób metabolicznych, w tym choroby syropu klonowego, przed upływem pierwszego tygodnia od urodzenia, polega na analizie enzymatycznej próbek krwi. W późniejszym okresie życia w surowicy i moczu można wykazać obecność organicznych kwasów: alfa-izokapronowego, alfa-metylowalerianowego, alfa-izowalerianowego oraz wysokie stężenia wolnych aminokwasów rozgałęzionych. Aktywność enzymu BCKAD można wykazać również w leukocytach (białych krwinkach) oraz fibroblastach skóry pacjenta.

Obraz kliniczny

Typowym powikłaniem przewlekle podwyższonego poziomu leucyny i jej metabolitu kwasu alfa-ketoizokapronowego (skrót KIC) we krwi, jest ostre, bądź przewlekle postępujące toksyczne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Degeneracji ulega zwłaszcza istota biała mózgu, ale zmiany mogą się wycofywać po obniżeniu stężenia leucyny, oczywiście jeśli proces nie trwał zbyt długo. Im głębsze i bardziej utrwalone zaburzenia metaboliczne, tym większe ryzyko przewlekłych powikłań, w tym upośledzenia rozwoju psychoruchowego.

Zasadniczo wyróżnia się 5 typów choroby syropu klonowego, które zależą m.in. od stopnia niedoboru enzymu BCKAD oraz zaburzeń współistniejących:

• typ klasyczny dotyczy pacjentów z brakiem lub znacznie obniżoną aktywnością dehydrogenazy alfa-ketokwasów, aminokwasów rozgałęzionych w granicach 0–2% normy. Najczęściej noworodek urodzony w dobrym stanie ogólnym, po kilku dniach traci łaknienie. Obserwuje się osłabienie odruchu ssania oraz postępującą apatię. Dochodzi do szybkiej utraty masy ciała, dziecko staje się senne i wiotkie. W końcu pojawiają się zaburzenia oddychania, świadomości (nawet śpiączka), niekiedy drgawki. Prezentowane objawy są wynikiem zatrucia ustroju przez nagromadzone aminokwasy we krwi, zwłaszcza leucynę. Zachodzi konieczność natychmiastowego leczenia szpitalnego, szybkiej diagnostyki i zastosowania diety eliminacyjnej. W przeciwnym razie może dojść do zgonu dziecka, a jeśli nawet uda się opanować ostry stan, to im dłużej się on utrzymywał, tym większe ryzyko uszkodzenia mózgu i znacznego upośledzenia rozwoju psychoruchowego.
• typ przerywany prezentuje się klinicznie zdecydowanie później, bo najczęściej między 6. miesiącem a 2. rokiem życia. Jest to związane ze zwiększeniem zawartości białka w pożywieniu niemowlęcia po ukończeniu pierwszego półrocza życia; wystąpienie objawów może mieć także związek z przebyciem infekcji lub szczepienia. Aktywność enzymatyczna BCKAD waha się w przedziale 5–20% zakresu wartości prawidłowych. Rozwój dziecka może być prawidłowy, ale każde zaostrzenie wiąże się z ryzykiem dekompensacji stanu ogólnego i ewentualnymi powikłaniami.
• typ pośredni jest stosunkowo rzadki, aktywność dehydrogenazy nie przekracza 30% normy, a objawy kliniczne choroby zazwyczaj nie występują. Dlatego najczęściej stwierdza się go przypadkowo u dzieci z opóźnionym rozwojem psychoruchowym, na podstawie podwyższonego stężenia leucyny w badaniach laboratoryjnych.
• postać tiamino-zależna ma cechy typu pośredniego, ale dobrze reaguje na leczenie witaminą B1 (tiaminą), której podawanie obniża poziom leucyny.
• postać z deficytem dehydrogenazy dihydrolipolowej (z niedoborem podjednostki E3) wykazuje tendencję do występowania kwasicy mleczanowej o znacznym nasileniu. Ten wariant choroby syropu klonowego współwystępuje z niedoborem dehydrogenaz pirogronianowej i alfa-ketoglutaranowej, a więc ma o wiele bardziej złożony przebieg kliniczny.

W zasadzie w każdej postaci choroby dekompensację stanu pacjenta mogą spowodować:

• gorączka lub stan podgorączkowy związany z infekcją, ząbkowaniem,
• biegunki,
• inne ostre choroby lub zaostrzenia towarzyszących chorób przewlekłych.

Jeśli choroba syropu klonowego jest już rozpoznana u dziecka, rodzice od razu mogą ograniczyć w tych przypadkach podaż białek w diecie, uzupełniając niedobór energetyczny np. roztworami maltodekstrozy. Jeżeli jednak stan dziecka się pogarsza, lub rodzice nie zostali odpowiednio przeszkoleni, co do postępowania alimentacyjnego w warunkach domowych, należy zgłosić się do szpitala.

Leczenie i rokowanie

W ostrym okresie dekompensacji pacjenta konieczna jest hospitalizacja (leczenie szpitalne). Obowiązuje bezwzględny zakaz żywienia doustnego, w tym całkowita restrykcja podaży białka w pożywieniu. Dożylna (parenteralna) alimentacja powinna zawierać jedynie glukozę i lipidy. Zapotrzebowanie energetyczne w tym okresie jest wysokie i wynosi ok. 140 kcal/kg m.c., aby zapobiec katabolizmowi białek ustrojowych. W celu usunięcia z organizmu toksycznych ilości aminokwasów i ich ketokwasów, niekiedy zachodzi konieczność wykonania dializy, najczęściej otrzewnowej. Po wyrównaniu biochemicznym, stopniowo włącza się do diety białko. U niemowląt karmionych piersią zaleca się mleko matki, niemowlęta karmione sztucznie wymagają zastosowania specjalnych mieszanek mleka modyfikowanego.

Im szybciej rozpoznane zaburzenie metaboliczne, tym większa możliwość wdrożenia skutecznego postępowania i zapobiegnięcia nieodwracalnym powikłaniom choroby. Skuteczność leczenia zależy od stopnia zaburzeń metabolicznych oraz od czasu rozpoczęcia leczenia. Podstawowym postępowaniem jest zastosowanie białkowej diety eliminacyjnej z wyłączeniem leucyny, izoleucyny i waliny. Ograniczenia dietetyczne obowiązują z reguły przez całe życie, choć wymagają modyfikacji w zależności od indywidualnych potrzeb pacjenta. Dieta nie może być jednak całkowicie pozbawiona leucyny. Znaczny niedobór tego egzogennego aminokwasu powoduje bowiem zmiany skórne przypominające acrodermatitis enteropathica (zespół Brandta, zespół Danbolta-Clossa). Jest to również schorzenie dziedziczone w sposób autosomalny recesywny, polegające na zaburzeniach wchłaniania cynku.

Rokowanie u pacjentów z chorobą syropu klonowego zależy od wielu czynników, m.in. od postaci choroby, wieku pojawienia się pierwszych objawów, częstości występowania dekompensacji oraz zaburzeń współistniejących. Rozpoznanie choroby i wdrożenie odpowiedniego postępowania w ciągu 14 dni od wystąpienia objawów, wiąże się z mniejszym ryzykiem rozwoju późniejszych powikłań neurologicznych.

lek. Monika Lipińska