Na trądzik cierpią miliony osób na świecie, w tym 85% populacji w wieku 12–25 lat. Nie jest to jednak problem dotyczący wyłącznie okresu dojrzewania. U 20% noworodków występuje trądzik zaskórnikowy, u niemowląt – trądzik torbielowaty i bliznowaciejący. Na tę dolegliwość skarży się również wiele młodych kobiet.

Koszty leczenia trądziku są ogromne, lecz jeszcze większym problemem są deficyty emocjonalne, szczególnie istotne dla nastolatków, przeżywających ważny okres rozwoju psychicznego. Zaburzenia powstałe na tle indywidualnych reakcji na trądzik wahają się od niewielkiego zażenowania do znacznego obniżenia samooceny i mogą utrzymywać się znacznie dłużej niż sama choroba. Niestety, trądzik – szczególnie jego zapalna, guzkowo-torbielowata postać – może pozostawiać po sobie trwałe blizny. Dlatego chcąc nie dopuścić do oszpecenia, niezbędne jest wczesne rozpoczęcie leczenia, dostosowanego do jego postaci, stopnia nasilenia oraz rozmieszczenia wykwitów.

Patogeneza trądziku

Trądzik jest zaburzeniem przywłosowych gruczołów łojowych lub zespołów łojowo-włosowych zlokalizowanych na twarzy i tułowiu. Struktury te zbudowane są z gruczołu produkującego łój (gruczołu łojowego), połączonego z wyścielonym keratynocytami przewodem wydzielniczym, który uchodzi na powierzchni skóry. Patogeneza trądziku jest wieloczynnikowa, a obraz kliniczny zależy od wzajemnego oddziaływania czterech kluczowych czynników:

• nieprawidłowego złuszczania komórek ujść mieszków włosowych (tzn. dyskeratynizacji);
• stymulowanego przez androgeny nadmiernego wytwarzania łoju;
• przerostu bakterii kolonizujących mieszki włosowe;
• wpływu czynników zależnych od organizmu gospodarza.

Pierwotną zmianą patologiczną jest zaburzenie oddzielania się komórek nabłonkowych wyścielających mieszki łojowo-włosowe. Silniej połączone ze sobą korneocyty (prawdopodobnie z powodu niedoboru kwasu linolowego) zatykają ujścia gruczołów łojowych i mieszając się z łojem wydzielanym w nadmiernej ilości, tworzą mieszkowy czop lub mikrozaskórnik. Jeżeli ujście gruczołu łojowego pozostaje wąskie, to czop powoli powiększa się, tworząc zamknięty zaskórnik (tzw. biały zaskórnik). Jeśli natomiast ciśnienie w mieszku włosowym jest wystarczająco duże, aby poszerzyć ujście, jego zawartość jest wystawiana na działanie powietrza, a barwnik keratynocytów staje się bardziej widoczny – powstaje otwarty zaskórnik, czyli ciemno zabarwiony punkt (tzw. czarny zaskórnik).

Leczenie trądziku

Leczenie trądziku powinno być uzależnione od jego postaci, ciężkości oraz lokalizacji wykwitów. W terapii zaskórników optymalne są środki zaskórnikolityczne, w leczeniu wykwitów zapalnych – leki przeciwzapalne i antybiotyki. W miarę upływu czasu metody leczenia trądziku należy dostosowywać zarówno do zmieniającego się rozmieszczenia wykwitów (ze „strefy T” twarzy, tj. czoła, nosa i środkowej części policzków, do bardziej obwodowych miejsc), jak i zmiany rodzaju wykwitów z zaskórników w grudki zapalne.

Zaskórniki

Do usuwania zaskórników najlepiej nadają się miejscowe preparaty kwasu retinowego (pochodna witaminy A). Normalizują one nieprawidłowe rogowacenie mieszkowe, zwalniają proces złuszczania się komórek nabłonkowych oraz osłabiają połączenia między nimi. Tretynoina (kwas all-trans-retinowy) jest dostępna w różnych postaciach farmaceutycznych, takich jak kremy (0,025%, 0,05% i 0,1%), żele (0,01% i 0,025%), roztwory (0,05%) oraz mikroemulsja. Tazaroten jest najnowszym retinoidem do stosowania zewnętrznego, dostępnym w postaci żelu 0,05% oraz 0,1%. Chociaż pierwotnie stworzono go z myślą o terapii łuszczycy, stosowany co drugi dzień okazał się skuteczny również w leczeniu trądziku zaskórnikowego. Wybór retinoidu zależy od:

• stopnia natłuszczenia skóry chorego (zasadniczo żel i roztwór działają bardziej wysuszająco),
• podatności skóry na działanie drażniące,
• wilgotności atmosfery, w której przebywa pacjent,
• stosowania przez niego w przeszłości miejscowych preparatów retinoidów.

Leki te stosuje się zwykle raz dziennie, zazwyczaj przed snem. W celu zmniejszenia do minimum ryzyka wystąpienia podrażnień chorych należy poinformować o konieczności odczekania 15–20 minut po umyciu skóry twarzy, aby umożliwić jej wyschnięcie przed nałożeniem leku. Suchość oraz drobne łuszczenie się skóry to typowe objawy występujące po kilku dniach leczenia i mogą dawać wrażenie pogorszenia obrazu klinicznego trądziku w czasie 1–3 tygodni terapii. Delikatne podrażnienie skóry spowodowane przez te preparaty można złagodzić, stosując środki nawilżające, nienasilające tworzenie się zaskórników. Leki te, oprócz wysuszania skóry, zwiększają także podatność pacjenta na szkodliwe działanie promieni słonecznych. Chociaż nie należą one do czynnych związków światłouczulających, zmniejszają grubość warstwy rogowej naskórka tworzącej zewnętrzną ochronę skóry i w ten sposób zwiększają podatność na uszkadzające działanie światła. Ważnym elementem każdej kuracji jest stosowanie nawilżających kremów na dzień z filtrem UV. Po kilku miesiącach leczenia warstwa rogowa naskórka odzyskuje swoją pierwotną grubość, a podatność na szkodliwe działanie światła ustępuje samoistnie.

Wykwity zapalne

Łagodny trądzik zapalny można z powodzeniem leczyć za pomocą miejscowych środków przeciwbakteryjnych, takich jak nadtlenek benzoilu czy antybiotyki. Jeżeli zmiany zapalne są umiarkowanie ciężkie lub ciężkie albo są zlokalizowane poza skórą twarzy, najlepiej początkowo stosować antybiotyk ogólnie. Najskuteczniejszym lekiem w arsenale środków przeciwko zapalnej postaci trądziku jest izotretynoina – retinoid stosowany ogólnie. Jest to pochodna witaminy A, która powoduje zmniejszenie wydzielania łoju, normalizację rogowacenia mieszkowego oraz redukcję liczby komórek Propionibacterium acnes. Izotretynoinę stosuje się w dawce 1 mg/kg/dobę przez 4–5 miesięcy. Terapia jest skuteczna u prawie 90% chorych, jednak pacjentom należy uświadomić fakt, że przez pierwsze 2–3 miesiące zmiany mogą się klinicznie nasilić, a prawie 25% chorych może wymagać powtórnego cyklu leczenia.

Retinoidy stosowane w praktyce klinicznej różnią się nie tylko zakresem skuteczności klinicznej, ale także toksycznością i własnościami farmakokinetycznymi. Dlatego zawsze stosowanie retinoidów powinno być traktowane indywidualnie, a brak efektu leczniczego jednego retinoidu nie oznacza braku skuteczności innych.

Należy pamiętać, że leki z tej grupy są zakazane u kobiet w ciąży lub planujących zajście w ciążę. Z leczenia wyłączone są również kobiety karmiące piersią. Nieprzestrzeganie antykoncepcji oraz nadwrażliwość na konserwanty zawarte w kapsułkach acytretyny (parabeny) stanowią kolejne przeciwwskazania do leczenia. Względne przeciwwskazania to leukopenia, umiarkowana do ciężkiej hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia, znaczna dysfunkcja wątroby (szczególnie beksaroten) lub nerek, niedoczynność tarczycy (szczególnie beksaroten), u dzieci objawy depresji lub skłonności samobójcze, a także guz rzekomy mózgu. Ponadto zaleca się unikanie zażywania w nadmiarze suplementów witaminy A. Retinoidy stosowane ogólnoustrojowo są potencjalnymi teratogenami, dlatego podstawowym zmartwieniem w przypadku leczenia płodnych kobiet środkami doustnymi są możliwe deformacje płodu. Nie określono dawki bezpiecznej dla płodu. W zakres uszkodzeń obserwowanych w embriopatii retinoidowej wchodzą nieprawidłowości w centralnym układzie nerwowym (wodogłowie, małogłowie), uszkodzenia uszu (wrodzony brak uszu, małe zewnętrzne przewody słuchowe lub ich brak), wady układu sercowo-naczyniowego (ubytki przegród sercowych, złożone wady rozwojowe), wady oczu (małoocze), wady szkieletu, twarzoczaszki, a także grasicy. W części przypadków wady prowadzą do przedwczesnego porodu, spontanicznych poronień lub śmierci płodu. Domniemany mechanizm polega na toksycznym działaniu na komórki wyrostka grzebieniastego, szczególnie przy ich ekspozycji na lek w 4. tygodniu ciąży. Nie opisano dotychczas typowych poretinoidowych uszkodzeń płodów, w przypadkach gdy acytretynę lub izotretynoinę stosował ojciec dziecka, zaleca się jednak unikanie terapii retinoidami u mężczyzn w czasie starań o dziecko.

Po rozpoczęciu terapii najwcześniej i najczęściej pojawia się wysuszenie warg i zapalenie czerwieni wargowej. Obserwuje się suchość śluzówek jamy ustnej, z towarzyszącym pragnieniem, oraz suchość i łamliwość śluzówki nosa, prowadzące do krwawień. Suchość skóry, połączona ze świądem oraz łuszczeniem, jest obserwowana przede wszystkim na dłoniach i podeszwach. Wrażliwość i pękanie opuszek rąk powodują kłopoty z wykonaniem prac manualnych. Szczególnie w przypadku izotretynoiny może pojawić się wrażliwość na światło, która prawdopodobnie ma wpływ na redukcję warstwy rogowej. Kolonizacja Staphylococcus aureus koreluje ze spadkiem produkcji łoju indukowanym przez izotretynoinę. U pacjentów z atopią może zaostrzyć się egzema, która z kolei wzmaga uczucie świądu. Spadek sekrecji gruczołów Meiboma i suchość oka mogą uniemożliwić używanie szkieł kontaktowych. Obserwowano zapalenie powiek i spojówek o różnym nasileniu. U części pacjentów opisano owrzodzenie rogówki. Oprócz tego występują także zaburzenia funkcji widzenia, kurza ślepota (nyctalopia), nadmierna wrażliwość na światło i zmiany w percepcji kolorów. Konkurencyjna inhibicja ocznej dehydrogenazy retinolu skutkuje spadkiem produkcji rodopsyny, co może być powodem kurzej ślepoty. U części chorych konieczna jest konsultacja okulisty. Chorych niepokoi wypadanie włosów oraz kruchość paznokci. Objawy te występują przy dużych dawkach retinoidów.

Ogólnoustrojowe działania uboczne retinoidów

Układ kostno-stawowy i mięśnie

Bóle kości są częstym następstwem terapii retinoidami. W niektórych doniesieniach podawano, że syntetyczne retinoidy mogą powodować hiperostozę oraz zwapnienia ścięgien i wiązadeł, szczególnie w obrębie kostek. Stwierdzano także zwapnienia zewnątrzrdzeniowe, osteofity i mostki kostne. Nie obserwowano natomiast zwężania przestrzeni dyskowych. Rzadziej opisywano kostnienie więzadła podłużnego tylnego, które postępując, może powodować ucisk na rdzeń kręgowy, czego skutkiem są objawy częściowej kurczowej paraplegii. Długotrwałe stosowanie izotretynoiny u pacjentów z trądzikiem zwykle nie prowadziło do wytworzenia istotnych klinicznie zmian radiologicznych, a większość hiperostoz była bezobjawowa i klinicznie nieistotna.

Wpływ na centralny układ nerwowy, zaburzenia psychiczne

Działania uboczne na centralny układ nerwowy (CUN) występują rzadko. Objawy wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, jak bóle głowy, nudności i wymioty, obserwuje się sporadycznie. Jednoczesne pobieranie innych leków związanych z nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym (tetracyklina, doksycyklina, minocyklina) może wywołać objawy guza rzekomego mózgu, dlatego powinno się je odstawić. W przypadkach, kiedy pacjent w trakcie kuracji retinoidowej zgłasza bezustanny ból głowy, szczególnie gdy towarzyszą temu zaburzenia wzroku, nudności i wymioty lub gdy z innych powodów zachodzi podejrzenie guza rzekomego mózgu, należy natychmiast rozpocząć jego diagnostykę. Istnieją doniesienia, których autorzy sugerują związek przyczynowy między terapią trądziku z użyciem izotretynoiny a występowaniem depresji, psychoz czy też skłonności samobójczych. Bardzo szerokie badania epidemiologiczne nie dały jednak na to dowodów. Bezwzględnie jednak pacjentów z objawami depresji czy też skłonności samobójczych powinno się ściśle monitorować.

Wpływ na przewód pokarmowy i gospodarkę lipidową

W grupie pacjentów leczonych etretinatem lub acytretyną u ok. 20% chorych stwierdza się przejściowe podwyższenia poziomu transaminaz w osoczu. Jest to wynik niższy niż efekt wywoływany przez izotretynoinę lub beksaroten. Niekorzystny wpływ terapii retinoidami obejmuje także podwyższenia poziomów fosfatazy alkalicznej, dehydrogenazy mleczanowej oraz bilirubiny. Zaburzenia pracy wątroby, zwykle łagodne, pojawiają się w 2.–4. tygodniu kuracji, której nie trzeba jednak z tego powodu przerywać. Ostre lub przewlekłe reakcje hepatotoksyczne są bardzo rzadkie (ok. 1% pacjentów). Terapia acytretyną nie powodowała widocznych w biopsji oznak uszkodzenia wątroby w 2-letniej obserwacji. Wynik ten świadczy o bezpieczeństwie leku, nie ma więc potrzeby wykonywania okresowych biopsji kontrolnych. Udział wątrobowych izozymów cytochromu P-450 (CYP 3A4) w metabolizmie retinoidów oraz żółci w ich usuwaniu świadczy o możliwym upośledzeniu procesu eliminacji leku u pacjentów z niewydolnością wątroby. Opisano nieliczne i rzadko występujące dolegliwości żołądkowo-jelitowe po kuracji retinoidowej, takie jak bóle brzucha, nudności i biegunka. Najczęściej obserwowanym ogólnoustrojowym efektem ubocznym w terapii retinoidowej jest hipertriglicerydemia.

Wpływ na inne narządy

Kliniczna i biochemiczna niedoczynność tarczycy występuje u 40% pacjentów z grupy badawczej z CTCL leczonych beksarotenem. Po przerwaniu terapii niedoczynność ustępowała szybko i całkowicie, bez żadnych klinicznych następstw. Efekt taki prawdopodobnie jest wynikiem hamowania sekrecji TSH-b przez tyreotropowe komórki przedniego płata przysadki mózgowej, produkujące RXR-g. Uważa się, że kuracje retinoidami nie powodują uszkodzenia nerek. Izotretynoinę bezpiecznie podawano pacjentom w końcowej fazie choroby nerek, poddawanych dializom.

Interakcje

Niepożądane działania retinoidów mogą zostać nasilone na skutek spożywania alkoholu w trakcie kuracji lub stosowania leków wykazujących podobne efekty uboczne. W związku z tym w czasie leczenia lekami z grupy retinoidów powinno się unikać:

• tetracyklin, minocykliny (mogą podnosić ciśnienie śródczaszkowe),
• alkoholu (wzmaga konwersję acytretyny do etretinatu i działa hepatotoksycznie),
• metotreksatu (działa synergistycznie z retinoidem, jest toksyczny dla wątroby),
• suplementów witaminy A (ryzyko wystąpienia hiperwitaminozy A).

Azole, makrolidy (inhibitory CYP 3A4) mogą podwyższać poziom retinoidów, a przez to wzmagać ich toksyczny efekt. Podobnie mogą działać niektóre leki przeciwgruźlicze (ryfampicyna) i przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina), indukują one jednak bezpośrednio sam CYP 3A4. Retinoidy mogą natomiast podnosić poziom cyklosporyny przez rywalizację o metabolizowany CYP 3A4. Wspólne podawanie beksarotenu i gemfibrozilu wyraźnie podnosi poziom beksarotenu w osoczu, po części na drodze inhibicji cytochromu P-450 CYP 3A4, indukowanej przez gemfibrozil. Poziom beksarotenu nie wzrasta natomiast przy jednoczesnym podawaniu atorwastatyny, jest więc ona zalecanym środkiem przeciwlipidowym w kuracji beksarotenem. W rzadkich przypadkach u pacjentów z cukrzycą leczonych retinoidami mogą wystąpić problemy z kontrolowaniem poziomu glukozy. Mechanizm tej zależności nie jest znany. Wskazuje się także na obniżanie skuteczności antykoncepcyjnej przez acytretynę. Zależność ta dotyczy środków o działaniu progesteronu. Terapia retinoidami wzmaga wrażliwość na światło, dlatego w czasie kuracji powinno się unikać bezpośredniej ekspozycji na promieniowanie UV; należy też odstawić środki światłouczulające.

dr n. med. Kinga Burda-Malarz