Choroba stłuszczeniowa wątroby jest jedną z częstszych nieprawidłowości tego narządu, a zarazem jedną z chorób, która dotyczy znacznej części osób w coraz młodszym wieku. Wiąże się z rozpowszechnieniem insulinooporności, otyłości oraz cukrzycy typu 2; obserwuje się też jej wyraźny związek z nadużywaniem alkoholu.

W warunkach prawidłowych tłuszcz stanowi 3–5% masy wątroby, jednak gdy przekracza 5%, rozpoznaje się jej stłuszczenie (ang. fatty liver, FL). Biorąc pod uwagę etiologię najczęstszych schorzeń wątroby przebiegających ze stłuszczeniem wyróżnia się:

• alkoholową chorobę wątroby (ang. alcohol-induced liver disease, ALD),
• niealkoholową chorobę stłuszczeniową wątroby (ang. nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD).

Przyczyny

Wątroba odgrywa zasadniczą rolę w przemianie tłuszczów. Do przyczyn nadmiernej akumulacji lipidów w wątrobie zalicza się:

• zwiększony napływ wolnych kwasów tłuszczowych wynikający z nadmiernego spożycia tłuszczów lub wzmożonej ich mobilizacji z tkanki tłuszczowej;
• upośledzenie utleniania tłuszczów w wątrobie w wyniku uszkodzenia funkcji mitochondriów lub w warunkach niedoboru tlenu (znaczna niedokrwistość, przekrwienie bierne); nasilenie aktywności enzymów mikrosomalnych, takich jak izoenzym CYP2E1 cytochromu P450, np. pod wpływem alkoholu, jak również w otyłości czy cukrzycy;
• zwiększenie syntezy FFA de novo (w przebiegu cukrzycy, nadmiernego dowozu węglowodanów w diecie, nieprawidłowo zbilansowanego całkowitego żywienia pozajelitowego);
• upośledzenie wydzielania trójglicerydów do krążenia; przyczyną tego zjawiska może być niedostateczna produkcja apoprotein (niedobory białkowe, zaburzenie równowagi między spożyciem tłuszczów, cukrów i białek na niekorzyść tych ostatnich, uszkodzenie syntezy białek pod wpływem substancji toksycznych, alkoholu, leków, wrodzone defekty budowy apoprotein).

Postacie stłuszczenia

Bardzo liczne mechanizmy zaburzające równowagę energetyczną i/lub stan struktur komórki wątrobowej mogą prowadzić do tego samego efektu, jakim jest stłuszczenie. Wyróżnia się dwie podstawowe formy stłuszczenia:

• postać drobnokropelkową, o ostrym przebiegu klinicznym, zależną od dysfunkcji mitochondriów i w efekcie zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych; w jej patogenezie odgrywają rolę wrodzone, subkliniczne defekty w zakresie enzymów beta-oksydacji, które ujawniają się przy nałożeniu dodatkowego czynnika lub wyzwalane przez substancje egzogenne (duże dawki tetracyklin, kwas walproinowy, cytostatyki, leki przeciwwirusowe);
• postać grubokropelkową, zazwyczaj przewlekłą, uważaną za łagodną, która po różnie długim czasie może jednak poprzedzać kolejne stadia uszkodzenia wątroby.

Rozpoznanie

Stłuszczenie wątroby uznawane jest za schorzenie względnie łagodne i odwracalne. Biorąc pod uwagę zarówno powikłania badań inwazyjnych (biopsja wątroby), jak i brak specyficznego leczenia, wskazania do histologicznej weryfikacji powyższego zaburzenia są ograniczone. Aktualna wiedza na temat epidemiologii stłuszczenia wątroby bazuje na badaniach pośrednich. Dzięki szybkiemu postępowi technik obrazowych (ultrasonografii, tomografii komputerowej, magnetycznego rezonansu jądrowego) w ostatnich latach wzrosła rozpoznawalność stłuszczenia. W praktyce największe zasługi odnosi tu ultrasonografia, która odznacza się stosunkowo dobrą czułością i swoistością. Jednak, aby ustalić pewne rozpoznanie, a szczególnie jego możliwych powikłań w postaci zapalenia i włóknienia, biopsja wątroby wydaje się niezbędna.

Istotne znaczenie wydają się mieć badania nad surowiczymi markerami włóknienia, ponieważ procesy zapalenia i włóknienia nie są uchwytne w żadnych badaniach obrazowych, przeciwnie – w przypadku włóknienia zmniejsza się nasilenie stłuszczenia. Dane pochodzące z badania podmiotowego nie zawsze umożliwiają określenie podłoża FL, szczególnie w aspekcie etiologii alkoholowej (pacjenci często ukrywają fakt nadużywania alkoholu). W tym przypadku pomocne mogą być badania biochemiczne, a w szczególności stosunek transaminazy asparaginowej (ang. asparagine aminotransferase, AST) do transaminazy alaninowej (ang. alanine aminotransferase, ALT), który jest – przynajmniej we wczesnym okresie – większy niż 2:1, w przeciwieństwie do postaci niealkoholowej, gdzie przeważnie dominuje ALT. W alkoholowym stłuszczeniu wątroby, częściej niż w niealkoholowym, stwierdzić można również podwyższoną aktywność gamma–glutamylotranspeptydazy (ang. gamma-glutamyltranspeptidase, GGTP). Do różnicowania alkoholowej i niealkoholowej etiologii przydatne może być określenie stężenia izoformy transferryny CDT (ang. carbohydrate-deficient transferrin, CDT), która może stanowić wiarygodny wskaźnik przewlekłego nadużywania alkoholu. Podkreśla się także znaczenie oceny stężenia ferrytyny i żelaza – zarówno zwiększone wartości tych parametrów, jak i niski stopień wysycenia transferyny sugerują zagrożenie postępem choroby w kierunku włóknienia.

W ostatnich latach nastąpił znaczny postęp w badaniach nad niealkoholowym stłuszczeniem wątroby (NAFLD). Patologia ta dotyka 20–25% dorosłej populacji, natomiast u 20–30% tych osób rozwija się stan zapalny (NASH). U pacjentów otyłych nacieczenie tłuszczowe hepatocytów jest niemal zawsze obecne. Otyłość, zwłaszcza trzewna, predysponuje do zaburzeń lipidowych, m.in. zwiększenia stężenia trójglicerydów we krwi. Istnieją dowody, że stopień stłuszczenia wyrażony jako odsetek komórek wypełnionych tłuszczem koreluje dodatnio ze stężeniem trójglicerydów. Przy mniejszym niż 130 mg/dl stężeniu trójglicerydów ryzyko stłuszczenia jest niewielkie. W przypadku chorych stwierdzono ponadto znamiennie mniejsze stężenia frakcji HDL-cholesterolu.

Mechanizm powstawania stłuszczenia

Nadmierne nagromadzenie tłuszczu jest podstawą i warunkiem stłuszczeniowego zapalenia wątroby. Wśród mechanizmów, które promują zmiany zapalne, podkreśla się rolę stresu oksydacyjnego. W przypadku ALD wolne rodniki powstają w wyniku przemian alkoholu, a w przypadku NASH – podstawowe znaczenie ma nagromadzenie kwasów tłuszczowych w hepatocytach. Powstające wolne rodniki wywołują peroksydację lipidów, zarówno zwiększonej puli nagromadzonej w hepatocytach, jak i struktur błonowych. Wiąże się to z uszkodzeniem komórek, ich martwicą, produkcją cytokin, aktywacją lokalnych i napływowych komórek zapalnych i dalszym pobudzaniem kaskady stresu oksydacyjnego. Wątroba objęta stłuszczeniem jest bardziej wrażliwa na czynniki zewnętrzne (leki, toksyny, zakażenia, procesy zapalne), które mogą indukować włóknienie.

Nadciśnienie tętnicze jest niezależnym od pozostałych składowych zespołu metabolicznego czynnikiem NASH.

Dotychczas dobrze udokumentowana była rola cytochromu CYP2E1 w ALD. W doświadczeniach na zwierzętach stwierdzono, że cytochrom ten jest również istotnym czynnikiem rozwoju NASH, jako główny katalizator produkcji wolnych rodników i nadtlenków lipidowych. Dołączenie się dodatkowych czynników aktywacji CYP2E1 (leki, substancje zawarte w pożywieniu) sprzyja progresji choroby w kierunku zapalenia. Szczególne zastosowanie mają tu endotoksyny produkowane przez bakterie jelitowe, które powodują produkcję cytokin, m.in. czynnik martwicy nowotworów α (ang. tumour necrosis factor alfa, TNF-α) przez komórki Kupffera. Źródłem TNF-α może być też tkanka tłuszczowa. W przewlekłym alkoholizmie dochodzi do rozwoju nieprawidłowej flory jelitowej (m.in. na skutek wzrostu wartości pH soku żołądkowego), a także zwiększa się przepuszczalność ściany jelita dla bakterii i ich toksyn.

Liczne leki mają działanie prostłuszczeniowe, a głównym mechanizmem jest hamowanie beta-oksydacji kwasów tłuszczowych. Niektóre z leków, takie jak amiodaron, tianeptyna, tetracyklina zwiększają ryzyko stłuszczenia wątroby.

Stłuszczenie jest też częstą zmianą stwierdzaną w przewlekłym WZW typu C (zwłaszcza w przypadku infekcji genotypem 3a wirusa) i dotyka 70% chorych.

Nawyki żywieniowe w patogenezie stłuszczenia

W patogenezie niealkoholowego stłuszczenia wątroby ważną rolę odgrywają nawyki żywieniowe. Wykazano różnice w sposobie odżywiania pacjentów z NASH (niealkoholowym zapaleniem wątroby) w porównaniu z grupą kontrolną. Przejawiało się to wyraźnie większym spożyciem tłuszczów nasyconych i cholesterolu, a mniejszym – antyoksydantów (witaminy E i C, beta-karotenu), błonnika, wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (NNKT). Przy takiej diecie stwierdzono nadmierny wzrost lipemii poposiłkowej i zaburzoną sekrecję lipoprotein i związaną z tym nieprawidłową sekrecję chylomikronów i VLDL. Obniżona wątrobowa sekrecja VLDL w połączeniu ze zwiększonym napływem kwasów tłuszczowych sprzyja powstawaniu stłuszczenia. Obiecujące wyniki dała suplementacja diety NNKT. Punkt uchwytu ich działania leży na poziomie jądra komórkowego, gdzie wiążą się one z czynnikami transkrypcyjnymi, nasilając β-oksydację kwasów tłuszczowych i hamując lipogenezę. Odpowiedni skład diety, obok zmniejszenia podaży energii, powinien stanowić ważne uzupełnienie terapii chorych ze stłuszczeniem wątroby. Cofanie się zmian zapalnych zaobserwowano pod wpływem stosowania probiotyków, które modyfikują florę bakteryjną jelit.

Postępowanie

W leczeniu choroby stłuszczeniowej wątroby podstawowe znaczenie ma eliminacja czynnika sprawczego, a więc normalizacja masy ciała, prawidłowa kontrola cukrzycy, leczenie nadciśnienia i hipertrójglicerydemii. Istotna jest dieta z ograniczeniem produktów bogato energetycznych i tłuszczów nasyconych, zawierająca odpowiednią ilość pełnowartościowego białka i witamin, głównie z grupy B. Podaż metioniny i choliny korzystnie wpływa na metabolizm fosfolipidów błonowych i zwiększa sekrecję VLDL z hepatocytów. Ważne jest także zaprzestanie stosowania leków o działaniu hepatotoksycznym.

Należy jednak przestrzec, że szybkie zmniejszanie masy ciała może przyspieszyć postęp stłuszczenia. Podobnie jak w patogenezie wielu hepatopatii, również w stłuszczeniu wątroby, zwłaszcza z towarzyszącymi zmianami zapalnymi, ważne znaczenie ma uszkodzenie błon komórkowych. Uważa się, że suplementacja niezbędnych fosfolipidów (ang. essential phospholipidis, EPL) przez uzupełnianie podstawowego składnika tych błon mogłaby chronić hepatocyty przed uszkodzeniem.

dr n. farm. Barbara Figura